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神经影像学研究揭示刺激5-HT4血清素受体改善认知功能的机制

根据2023年7月25日发表在《生物精神病学：认知神经科学和神经影像学》上的一项新研究，一种名为普卡必利的药物能够增强大脑主要认知网络之间的功能连接。这一发现为先前研究提出的激活特定类型血清素受体（5-HT4受体）可改善认知功能提供了可能的解释。

基于这些发现，针对5-HT4受体的药物（如普卡必利）有望成为治疗涉及认知问题的精神疾病（如抑郁症）的潜在疗法。

该研究的动机源于抑郁症对认知功能的显著影响以及当前治疗方法在解决这些认知缺陷方面的局限性。重度抑郁症是一种普遍存在的心理健康状况，影响约五分之一的人一生。它不仅导致情绪困扰，还会引起认知障碍，如记忆问题、注意力不集中、处理速度降低和执行功能受损。这些认知缺陷可能严重且致残，即使在情绪症状改善后也常持续存在，被患者视为仅次于情绪低落的最重要问题。

尽管认知缺陷在抑郁症中普遍存在且对生活质量影响深远，但现有主要针对血清素受体的抗抑郁药物并不能始终有效地解决这些认知症状。它们虽能改善情绪，但在增强认知功能方面往往不足。这种未满足的治疗需求促使研究人员探索新干预途径。

在此背景下，研究者将注意力转向5-HT4型血清素受体，这些受体存在于负责认知功能和情绪调节的大脑区域。动物临床前数据表明，刺激5-HT4受体可快速改善学习和记忆，且效果持久。此外，普卡必利（一种高选择性5-HT4受体激动剂）的早期人体研究显示，它能增强健康个体的认知功能。

“刺激5-HT4受体的药物令人着迷，”研究作者、牛津大学脑临床博士后研究员Angharad de Cates说。“临床前工作已确定这些药物可能对动物的学习和记忆产生有益影响。有趣的是，它们似乎能快速产生效果——仅需几剂。然而，我们才刚刚开始研究它们对人类的影响。如果有效，它们可能对抑郁症等精神疾病患者产生临床益处，这些疾病的认知问题很常见，但现有抗抑郁药物未能成功治疗。”

该研究涉及50名健康志愿者，其中一半服用普卡必利六天，另一半服用安慰剂。研究人员使用功能磁共振成像（fMRI）扫描参与者静息时的大脑，以检查不同大脑区域之间的静息态功能连接（rsFC）。

结果显示，接受普卡必利的参与者在静息状态下大脑主要认知网络之间表现出更强的功能连接。具体而言，它增强了中央执行网络（处理思想）与后扣带皮层和前扣带皮层（调节信息处理和注意力）之间的连接。前扣带皮层与视觉注意相关区域之间，以及尾部前扣带皮层与负责视觉空间注意的感觉运动区域之间的连接也增加。

此外，接受普卡必利的参与者还表现出默认模式网络（DMN）内连接性减少，DMN是一种在走神期间激活的网络，与注意力缺陷有关。这些结果表明，普卡必利可能通过改善认知网络连接性和减少DMN连接性来增强认知功能。该药物似乎能调节对学习和记忆重要的大脑区域。研究者认为，这些发现为使用5-HT4受体药物作为抑郁症和认知障碍的潜在治疗方法提供了希望。

“这项研究显著增加了证据基础，即常见的泻药普卡必利通过影响5-HT4受体亚型，可对大脑产生重要影响，”de Cates说。“特别是，它影响对学习和记忆重要的大脑回路。结合我们之前的数据，这表明这种药物可能有助于抑郁症等疾病的认知治疗。”

研究者提出，静息态连接性的这些变化可能作为改善认知药物的“特征”，并表明普卡必利可能成为治疗认知缺陷突出疾病（如抑郁症）的促认知疗法。但值得注意的是，该研究在健康个体中进行，需要进一步研究确定普卡必利对抑郁症和认知缺陷患者的有效性。

“目前，我们还不完全确定普卡必利刺激5-HT4受体的最佳剂量，尽管之前的数据表明1毫克剂量足以证明其促认知潜力，”de Cates说。“我们也不知道这些发现是否普卡必利特有，或是否适用于任何5-HT4激动剂。”

尽管如此，这项研究为治疗情绪障碍相关认知症状提供了宝贵见解。de Cates告诉PsyPost：“我们的一些结果一致，例如，前扣带皮层的左右头端部分与普卡必利在完全相同的注意力区域（左侧枕叶皮层）显示出更大的连接性。这让我们非常确定我们的发现可复制。”

“我们目前正在进一步研究普卡必利和其他类似药物在患者和临床弱势群体中的作用，看看它们是否能改善正在经历情绪障碍或有风险的人的认知，从而可能成为一种有效的临床治疗选择，”研究人员补充道。

该研究题为“5-HT4受体激动剂对人脑功能连接的影响：对认知行为的影响”，作者包括Angharad N. de Cates、Marieke AG Martens、Lucy C. Wright、Daisy Gibson、Gershon Spitz、Cassandra D. Gould van Praag、Sana Suri、Philip J. Cowen、Susannah E. Murphy和Catherine J. Harmer。