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近日，《Nature Communications》发表了一项由桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（SBP）科学家领导的研究，揭示了一种名为membralin的蛋白质在阿尔茨海默病（AD）发病机制中的关键作用。该蛋白通过调节γ分泌酶的稳定性，影响β-淀粉样蛋白（Aβ）的产生，从而为AD的治疗提供了新的潜在靶点。

阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，其病理特征包括大脑中Aβ沉积形成的老年斑和tau蛋白过度磷酸化导致的神经原纤维缠结。Aβ由β-分泌酶和γ-分泌酶依次切割淀粉样前体蛋白（APP）产生。γ-分泌酶是一个多亚基复合物，其活性异常升高与Aβ过度生成密切相关。

研究团队发现，membralin是内质网相关降解（ERAD）系统的一个关键组分。ERAD负责识别并清除内质网中错误折叠的蛋白质，同时调控某些功能性蛋白的水平。在本研究中，科学家通过蛋白质组学、显微分析和功能实验证实，membralin依赖的ERAD途径能够降解γ-分泌酶复合物的一个亚基，从而负调控γ-分泌酶的活性。当membralin功能缺失时，γ-分泌酶稳定性增加，导致Aβ生成增多，加剧阿尔茨海默病模型小鼠的神经退行性变和记忆缺陷。

“我们的研究结果为阿尔茨海默症的未来治疗提供了一条新的道路。” SBP神经科学与衰老研究中心的Huaxi Xu博士说，“如果我们能找到调节membralin的分子，或者确定其在ERAD系统中的具体作用，或许能够抑制神经退化。”

研究还发现，阿尔茨海默病患者大脑中membralin的平均水平低于健康对照，提示membralin下调可能是AD的风险因素之一。此前，全基因组关联研究（GWAS）已发现membralin基因变异与AD风险相关，本研究首次从机制上建立了membralin与AD的直接联系。

图片来源：Nature Communications

“我们的发现解释了为什么减少membralin表达的突变会增加老年痴呆症的风险，”Xu说。“这将导致γ分泌酶的积累，因为它的降解被抑制了，因此γ分泌酶复合物会产生更多的Aβ。这种突变是罕见的，但可能还有其他因素导致神经元membralin水平降低。”

未来，研究团队计划筛选能够提高membralin表达或增强ERAD活性的小分子化合物，并在AD动物模型中验证其治疗效果。如果成功，membralin有望成为AD药物开发的新靶点。

参考资料：

1. ER-associated degradation regulates Alzheimer's amyloid pathology and memory function by modulating γ-secretase activity. Nature Communications, 2017.

2. New player in Alzheimer's disease pathogenesis identified. SBP News, 2017.