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就像修剪树木有助于促进正常生长一样，大脑也会利用突触修剪来去除细胞间不必要的连接。然而，当这一发生在幼儿期和成年期的正常过程不能正常停止时，大脑就会失去过多的连接，包括重要的连接。由于这种过度的修剪，一些脑细胞会死亡，另一些则会引起炎症，从而导致运动、思考和学习方面的问题。

在最近发表的一项开创性研究中，来自麦吉尔大学健康中心研究所（RI-MUHC）和犹太综合医院戴维斯夫人研究所（LDI）的研究小组弄清了这一错误过程是如何发生的。

通过研究三种特定组蛋白突变（H3.3G34R、V 和 W）的发育后果，RI-MUHC 的 Nada Jabado 博士和 Livia Garzia 博士领导的研究人员与 LDI 的 Claudia Kleinman 博士一起，揭开了导致严重神经发育综合症的遗传机制。具体来说，他们发现了在由生殖突变——存在于生殖细胞中并融入每个细胞 DNA 的突变——引起的疾病中，大脑是如何受损的。

他们的研究结果发表在《细胞》（Cell）杂志上，不仅能帮助科学家找到治疗这些疾病的新方法，还能为研究其他涉及脑细胞损失和炎症的神经系统疾病（如阿尔茨海默氏症）以及疑似过度修剪的疾病（如精神分裂症）提供启示。

神经元是不可替代的。找到可能影响神经元的机制非常重要，它为急需的治疗干预打开了大门，既能在神经元损失变得重要之前抑制炎症，又能长期控制疾病。RI-MUHC儿童健康与人类发展项目资深科学家、麦吉尔大学儿科系教授贾巴多博士说。

麦吉尔大学人类遗传学副教授兼 LDI 首席研究员 Kleinman 博士补充说：随着年龄的增长，神经退行性变是我们面临的主要问题之一。任何新的见解都是值得欢迎的，因为我们的需求是巨大的，我们的发现可能会让人们对这一破坏性问题有新的认识。

持续而非短暂的修剪

研究表明，组蛋白基因的特定突变会导致染色质（由DNA和蛋白质组成染色体的混合物）特定区域的“信标”表达减少。这些“信标”通常会招募 DNMT3A，DNMT3A 是一种能根据沉积区域抑制或激活基因的酶。它们的减少能让基因继续产生有助于突触修剪过程的蛋白质。因此，本应停止的修剪过程仍在继续，从而造成脑损伤。

我们知道，严重的神经发育综合征（与大脑变小、行走、进食和说话困难以及学习困难有关）是由组蛋白的某些种系突变引起的，RI-MUHC 癌症研究项目科学家、麦吉尔大学外科系助理教授 Livia Garzia 博士解释说。在这项研究中，我们展示了当组蛋白无法正常工作，让大脑制造出比需要更多的炎症蛋白，从而导致渐进性神经变性时会发生的情况。

一切始于两名患者

贾巴多博士的团队发现了一名 H3.3G34R 基因突变患者。这名患者与另一名 H3.3G34V 基因突变患者具有共同特征。这两名患者从出生起就有严重的神经发育迟缓，并在出生后的发育过程中恶化。两岁时，他们还出现了严重的发育迟缓和小头畸形。

两位患者都有其他临床症状，如喂养困难、重复性手部动作和耐药性癫痫，而且都不能走路或说话，这表明 H3.3G34R/V 种系严重损害了他们的大脑发育和神经认知功能，同时也是蒙特利尔儿童医院（MUHC）小儿血液肿瘤专家的贾巴多博士解释说。然而，G34R 患者出现了明显的发育倒退，表现为丧失坐立能力以及社交互动能力下降。

对每种突变的不同观察

为了了解H3.3G34种系突变的发育后果，研究人员利用胚胎编辑技术设计了G34R、V和W突变的小鼠。

研究人员在研究文章中报告说，小鼠在青春期和成年早期表现出神经系统损伤，并随着年龄的增长而逐渐恶化。他们还指出，G34R、V 和 W 突变以令人惊讶的不同方式从根本上影响了大脑发育。例如：

• G34R 突变对组织的影响与 G34W 不同。
• G34R 小鼠表现出严重的神经系统改变，而 G34W 小鼠则有膀胱、输尿管-生殖器缺陷和病态肥胖。
• G34R 小鼠的运动功能受损，而 G34W 则没有。
• 共济失调是一种由于肌肉控制能力差而影响协调、平衡和语言能力的病症，G34R 小鼠受到严重影响并导致死亡。共济失调对 G34V 小鼠的影响不大，但在 G34W 模型中却不存在。
• G34R 基因突变会诱发进行性小头畸形，G34V 基因突变程度较轻，但不会诱发 G34W 基因突变。

贾巴多博士说：在我们的研究中，我们能够检测到H3.3G34R、V和W突变体在发育方面的显著差异，这让人联想到在H3.3G34突变疾病患者身上观察到的特异性。我们阐明了发育中大脑中 G34R 介导的表观遗传失调，这可能是这种突变特有的神经系统缺陷的潜在原因。

从基因到表型的完整故事

该研究小组因其在癌症和脑肿瘤方面的研究而闻名于世，特别是在组蛋白基因突变方面，他们最初就是在这种背景下在实验室中研究H3.3G34突变的。有一次，他们偶然发现小鼠的神经变性表型（一组特征）与特定突变体有关，并发现了具有类似症状的神经变性患者。

基于这种表型的严重性和说服力，我们无法放手。贾巴多博士解释说：此外，这种突变也可能发生在种系中，对儿童造成严重影响，影响他们的未来，这也是我们继续研究的主要动力。

贾巴多博士实验室的研究生西玛-卡泽伊（Sima Khazei）在这一研究进展中起到了至关重要的作用。她凭借自己的勤奋、敏锐和坚持不懈的精神，带领团队试图理解为什么会出现这种表型。当所有人——贾巴多博士、加齐亚博士和克莱因曼博士，以及第一位合著者西玛-卡扎伊、卡罗尔-陈（Carol CL Chen）和奥古斯托-法里亚-安德拉德（Augusto Faria Andrade）——都提供了拼图的一部分，验证了数据，使这一系列事件成为现实，并有可能应用于其他地方时，答案就出现了。

克莱因曼博士说：我们为这项工作感到自豪，这不仅是因为研究结果，还因为我们采用了揭示疾病机理的方法，并为科学界提供了工具，这两者都很有价值，可用于研究多种类型的脑部疾病。