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在肠道中，有一群与我们朝夕相处的微生物，我们似乎感受不到它们的存在，但它们却切实影响着我们的大脑，甚至在神经系统疾病中扮演了重要角色。2018年NCN会议上，谢鹏教授的精彩报告向我们深入阐述了一场大脑与肠道微生物的对话。

1. 肠道微生物组

各国肠道微生物计划相继启幕：

● 2007年，美国国立卫生研究院（NIH）宣布投入1.15亿美元正式启动“人类微生物组计划”；

● 2008年4月11日，欧盟宣布启动人类元基因组第七框架项目；

● 2008年底，日本启动人类元基因组研究计划；

● 2016年5月，美国正式推出国家微生物组计划；

● 我国蓄势待发：2017年，中华人民共和国科学技术部1号文件提出：发展重大颠覆性技术，在微生物组、人工智能、深地等领域，创新组织模式和管理机制，部署若干重大项目。

注：元基因组（Metagenome，又称宏基因组）由Handelman于1991年首次提出，是指一定环境下整个微生物群落中所有遗传物质的总和。元基因组学有别于传统的细菌群落研究方式，包含了对不能培养的微生物在内的所有微生物遗传物质基因层面的研究，通过对样本总体直接进行测序来获得遗传信息。（摘自：陈嘉焕,孙政,王晓君, 等.元基因组学及其在转化医学中的应用[J].遗传,2015,(7):645-654. DOI:10.16288/j.yczz.14-444.）

2. 微生物-脑-肠轴

关于肠道如何影响大脑，目前主要存在3个假说途径：

(1) 肠道微生物 → 肠神经系统 → 迷走神经 → 中枢神经系统

(2) 肠道微生物 → 激素/递质/活性代谢物 → 中枢细胞

(3) 肠道微生物 → 全身免疫系统 → 中枢神经系统

3. 肠道微生物与脑疾病已成为研究热点且潜力巨大

来自PubMed的数据显示，自2014年起，关于肠道微生物与脑疾病的文章发表数量呈直线上升，研究显示肠道微生物与主要脑疾病发病密切相关。以PubMed 2016年发表文章估算，关于微生物组的文章达7000篇，而肠道微生物与脑相关的文章仅250篇，展现出了巨大的潜力。

图1. PubMed 2016年发表的关于微生物组及肠道微生物与脑的文章

4. 研究大事记

图2. 肠道微生物与神经系统疾病研究大事记

5. 主要研究模式和技术手段

目前研究模式主要采用建立疾病动物模型，实施菌群干预，最后进行疾病表型分析。主流的技术手段为微生物组技术手段与神经科学技术手段相结合。

2. 肠道微生物与脑疾病相关研究

谢鹏教授介绍了近几年在肠道微生物与脑疾病研究领域的重要研究。

肠道微生物与多发性硬化

多发性硬化小鼠模型（实验性自身免疫性脑脊髓炎模型）给予去丝氨酸饮食可导致病情恶化，而给予肠道微生物丝氨酸代谢产物I3S（吲哚-3-硫酸酯）后小鼠病情好转。这是2018年发表于《自然》杂志关于肠道微生物代谢产物与多发性硬化机制的研究。

图3. 2018年肠道微生物与多发性硬化的文章（Nature）

肠道微生物与帕金森病

过去认为α-突触核蛋白过表达是帕金森病的重要因素。2016年发表于《细胞》杂志的研究揭示，α-突触核蛋白过表达的无菌小鼠，帕金森病的症状显著减轻或完全消除；短链脂肪酸促进α-突触核蛋白在脑区的病理过程；部分菌群抑制小胶质细胞的成熟和分化；抗生素治疗改善了帕金森病的相关症状。

图4. 2016年肠道微生物与帕金森病的文章（Cell）

肠道微生物与卒中

通过大样本回顾性分析，升高的血浆TMAO（氧化三甲胺）浓度增加卒中发生风险。2016年发表于《细胞》杂志的研究显示，肠源TMAO增加血小板的高反应性及栓子形成风险。