长期以来，阿尔茨海默病（AD）的研究主要集中在淀粉样β蛋白（Aβ）上，这种蛋白会在患者大脑中形成团块。支持这一理论的证据包括，增加Aβ水平的遗传突变可导致早发性阿尔茨海默病。然而，尽管数千项旨在清除Aβ的临床试验已经进行，但这些治疗方案大多未能阻止疾病进展或逆转其进程。
科学家们也早已知道，另一种名为tau的蛋白同样会在阿尔茨海默病患者的大脑中积累。但Aβ和tau蛋白究竟如何相互关联，一直是个未解之谜。
加州大学河滨分校化学教授、本研究的通讯作者Ryan Julian指出：“除了痴呆症，阿尔茨海默病的诊断还需要大脑中同时存在Aβ和tau蛋白的堆积。但许多实验室往往只关注其中一种蛋白的作用，而忽略了另一种。”
这项发表在《美国国家科学院院刊：Nexus》上的新研究，首次提出了这两种蛋白之间存在直接相互作用的可能性。
淀粉样β蛋白与tau蛋白的潜在相互作用机制
正常情况下，tau蛋白有助于稳定微管——这些微小的管状结构在神经细胞内部充当运输路径，将必需物质运送到神经元的各个部分。如果没有正常运作的微管，神经元将难以运输其生存和交流所需的分子。
研究团队注意到，tau蛋白中负责与微管结合的区域，在大小和结构上与Aβ蛋白惊人地相似。这一观察促使他们思考：Aβ蛋白是否也能结合微管？
为了验证这一假设，科学家们将一个荧光标记物附着到Aβ蛋白上。通过追踪其运动和光发射的变化，他们能够确定Aβ蛋白何时附着到微管上。
他们的实验结果显示，Aβ蛋白和tau蛋白以相似的强度结合微管。 因此，当Aβ蛋白在神经元内部积累时，它可能会将tau蛋白从其正常位置上“挤走”。
Julian教授解释说：“我们的工作表明，淀粉样β蛋白和tau蛋白竞争微管上的相同结合位点，并且Aβ蛋白可以阻止tau蛋白正常发挥功能。”
阿尔茨海默病的一种新可能触发机制
根据研究人员的观点，阿尔茨海默病可能始于Aβ蛋白将tau蛋白从微管上取代。一旦发生这种情况，细胞内部的运输网络可能开始崩溃。
与此同时，被取代的tau蛋白可能开始表现异常。由于失去了与微管的正常相互作用，tau蛋白会聚集在一起，并移动到神经元中原本不属于它的区域。
这一模型提出，Aβ和tau蛋白的积累可能不是疾病的原始原因，而是更深层次细胞问题的结果。 这一观点有助于解释阿尔茨海默病研究中一些长期存在的谜团。
例如，由Aβ组成的斑块通常形成在细胞外部。如果关键的损害发生在Aβ干扰神经元内部tau蛋白时，那么这些外部斑块可能不会直接破坏tau蛋白或其支持的微管。
衰老、自噬与微管
这项提出的机制也与大脑自然回收过程随年龄增长而效率降低的证据相吻合。
一种称为自噬的过程通常会从细胞中清除包括Aβ在内的不需要的蛋白质。随着老年人自噬速度减慢，Aβ可能在神经元内部积累，并越来越多地与tau蛋白竞争微管的结合位点。
其他观察结果也支持这一理论。一些最新研究报告称，锂可能降低阿尔茨海默病的风险，而早期研究发现锂有助于稳定微管。
这些发现提出了保护微管可能有助于对抗Aβ引起的一些有害影响的可能性。
对未来治疗的启示
如果未来的研究证实这些结果，它们可能会影响阿尔茨海默病药物开发的走向。
研究人员可能不再仅仅专注于清除蛋白质团块，而是将Aβ与微管之间的相互作用作为治疗靶点。 另一种潜在的策略是增强细胞在Aβ在神经元内部积累之前清除它的能力。
Julian教授相信，这些发现有助于将阿尔茨海默病研究中许多先前看似不相关的观察结果联系起来。
Julian表示：“这个想法有助于解释许多以前看似无关的结果。它为我们描绘了一幅更清晰的图景，揭示了神经元内部可能出了什么问题，以及新的治疗方法可能从何处着手。”