一项由西班牙国家研究委员会 (CSIC) 和埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学 (UMH) 联合成立的神经科学研究所 (IN) 的 José Vicente Sánchez Mut 教授，与洛桑联邦理工学院 (EPFL) 的 Johannes Gräff 教授团队合作，在《细胞死亡与疾病》(Cell Death and Disease) 期刊上发表了一项突破性研究。他们发现了一种名为 OLE 的分子，能够重编程大脑免疫细胞——小胶质细胞，使其恢复对抗阿尔茨海默病 (AD) 的保护功能。
根据这项研究，OLE 有助于小胶质细胞包围并限制 β-淀粉样蛋白斑块，从而减少斑块的大小及其有害影响。在动物研究中，这种治疗还显著改善了记忆测试中的表现。
阿尔茨海默病的主要病理特征之一是大脑中 β-淀粉样蛋白斑块的异常积累。与此同时，正常情况下负责清除这些有毒沉积物的小胶质细胞，其功能会逐渐受损。随着其保护功能的衰退，它们反而可能加剧脑细胞的损伤。
研究人员发现，源自 PM20D1 基因的 OLE 分子能够将小胶质细胞重新引导至更具保护性的状态。经过治疗后，这些细胞会主动向 β-淀粉样斑块移动并将其包围，形成一道屏障，从而限制斑块与附近神经元之间的接触。这一机制显著降低了斑块对脑组织的毒性影响。 Sánchez Mut 教授解释说：“我们发现了一种能够恢复小胶质细胞保护功能的分子，这是最重要的发现之一。在阿尔茨海默病中，这些细胞会逐渐受损。我们的结果表明，这一过程可以被逆转，为对抗该疾病提供了新的治疗和研究途径。”
为了评估 OLE 的治疗效果，研究团队采用了多种实验模型。首先，他们使用了基因改造的秀丽隐杆线虫 (C. elegans)，这些线虫能够产生 β-淀粉样蛋白并迅速发展出与疾病相关的损伤。OLE 处理显著减少了线虫体内蛋白质聚集物的积累，并改善了它们的运动能力，有力地证明了 OLE 的保护作用。
随后，研究团队在阿尔茨海默病小鼠模型中测试了该化合物。小鼠接受 OLE 治疗三个月后，研究人员对它们的记忆力和大脑变化进行了评估。结果显示，与未经治疗的对照组小鼠相比，OLE 治疗组的小鼠在记忆测试中表现更佳，并且大脑中的 β-淀粉样斑块数量也明显减少。
为了深入理解 OLE 的作用机制，研究人员对大脑中数千个单个细胞的活性进行了分析。他们的分析揭示，小胶质细胞是对 OLE 治疗反应最强的细胞类型。研究的第一作者 Victoria Pozzi 解释说：“单细胞分析使我们能够确定小胶质细胞是对治疗反应最强烈的细胞。我们观察到，这种化合物帮助这些细胞向 β-淀粉样斑块移动，并更好地控制与疾病相关的损伤。”
暴露于 OLE 后，小胶质细胞激活了参与清除 β-淀粉样蛋白的信号通路，并重新获得了向斑块移动并将其包围的能力。此外，在细胞培养实验中也观察到类似结果：经 OLE 处理的小胶质细胞在向 β-淀粉样沉积物移动和帮助清除方面更有效。在模拟阿尔茨海默病条件的神经元培养物中，OLE 改善了神经元的存活率，这表明该化合物可能还具有直接保护神经元的作用。
这些重要的发现已获得两项欧洲专利的保护，其中一项由西班牙国家研究委员会 (CSIC) 所有。研究人员表示，这极大地增强了这项工作的转化潜力，并支持未来基于此发现开发治疗应用。该研究得到了瑞士痴呆症研究-突触基金会、Pasqual Maragall 基金会、西班牙科学、创新与大学部等多家机构的资助。