神经干细胞早期分支，重塑皮层发育的传统认知
长期以来，关于大脑皮层如何发育形成其复杂分层结构，科学界普遍遵循着一个“由内而外”的经典模型。该模型认为，单一的神经祖细胞池会按时间顺序，首先产生定居于深层皮层的神经元，随后再转而生成定居于浅层皮层的神经元。然而，一项最新发表于《科学进展》（Science Advances）的研究，通过精密的单细胞谱系追踪技术，颠覆了这一传统观念，揭示了神经干细胞在脑发育早期便分化为截然不同的平行发育谱系，从而构建出大脑皮层的精细结构。
这项由西班牙国家生物技术中心（CNB-CSIC）的Irene Varela-Martínez博士（现为奥地利科学技术研究所ISTA的博士后研究员）及其同事在Simon Hippenmeyer实验室合作完成的研究，聚焦于大脑皮层投射神经元的起源与分化。大脑皮层作为我们大脑灰质的重要组成部分，负责注意力、感知、意识、思维、记忆和语言等高级功能。皮层中的投射神经元是长距离发送信号的神经细胞，主要分为两大类：脑内投射神经元（IT-PNs），它们在大脑皮层内部或不同半球间建立连接；以及脑外投射神经元（ET-PNs），它们将信号发送至大脑皮层以外的区域，如脊髓。
根据传统的“由内而外”模型，皮层神经元在神经发生过程中逐步填充各个皮层。该模型假设神经干细胞首先产生ET-PNs（主要分布于深层），随后才转换为产生IT-PNs（主要富集于上层）。然而，Varela-Martínez及其团队的初步研究发现，在小鼠模型中，ET-PNs和IT-PNs的产生并非严格遵循时间上的顺序转换，而是存在部分重叠，且每种亚型都遵循其独特的神经发生动力学。
为了深入探究这两种神经元的谱系差异，研究团队采用了“双标记镶嵌分析”（Mosaic Analysis with Double Markers, 简称MADM）这一金标准技术。MADM是一种强大的遗传学单细胞标记技术，能够精确追踪细胞分裂过程，并重建从单个祖细胞衍生出的完整细胞谱系和细胞克隆。通过这项技术，研究人员能够清晰地观察到作为皮层投射神经元起始点的径向胶质细胞（一种神经祖细胞）如何分化。
谱系分析结果令人惊讶：径向胶质祖细胞在发育早期便分化为至少两个平行的发育谱系。其中一个谱系专门生成IT-PNs，而另一个平行谱系则同时产生ET-PNs和IT-PNs。这一发现彻底修正了长期以来认为径向胶质祖细胞遵循单一发育程序，先产生ET-PNs后产生IT-PNs的观点。
更重要的是，这两种神经元群体的产生并不遵循相同的发育动力学。ET-PNs是由较小的神经元簇生成，并且其神经发生潜能耗竭较早。这完美解释了为何ET-PNs主要在发育早期形成并定居于深层皮层。相反，IT-PNs谱系则由更大规模的神经元群体组成，这些神经元分布于所有皮层，并且其产生过程持续到皮层上层。这解释了为何在发育后期，神经发生几乎只产生IT-PNs。
这项研究的核心发现是，大脑皮层的构建是通过一个早期分支过程实现的，即不同的神经元谱系从一开始就平行产生。这不仅深刻改变了我们对神经干细胞命运决定、神经发育时序和皮层分层构建的基本假设，也为理解神经发育障碍提供了新的视角。
目前，Varela-Martínez博士作为ISTA的博士后研究员，正致力于探索大脑皮层在进化过程中如何改变其大小和复杂性。她希望通过研究神经干细胞的发育程序如何演变以产生更多、更具多样性的神经元，从而揭示进化如何在谱系层面塑造大脑的复杂性。