一项发表在《科学》（Science）杂志上的最新研究揭示，与自闭症谱系障碍（ASD）相关的约100个基因所编码的蛋白质，并非孤立存在，而是形成一个高度互联的复杂网络，其中包含多个执行不同细胞功能的蛋白质复合体。这项开创性工作进一步指出，与自闭症相关的基因变异可能导致这一精密的蛋白质网络发生重塑，从而为理解自闭症的深层生物学机制提供了全新视角。
尽管自闭症是一种遗传异质性疾病，涉及的基因众多，但正如未参与此项研究的博德研究所诺和诺德基金会中心执行主任Kasper Lage所言：“当我们审视这些基因编码的蛋白质，以及特定的突变和蛋白质相互作用的界面时，其生物学机制开始趋于一致。”研究人员发现，许多被考察的蛋白质汇聚于已知的自闭症相关复合体，这些复合体在神经祖细胞的增殖、分化以及神经元迁移等关键神经发育过程中发挥着重要作用。
加州大学旧金山分校精神病学助理教授、本研究的首席研究员Belinda Wang表示，这项工作的核心理念是超越单纯的遗传学研究。虽然遗传学已将大约250个基因与自闭症联系起来，“基因可以告诉我们自闭症风险的起点，但蛋白质在细胞内部执行着大量功能。因此，通过在蛋白质层面研究自闭症，我们或许能更直接地洞察其潜在的生物学机制。”Kasper Lage也强调，此次研究达到了前所未有的规模，使得研究人员能够进行更深入的二级分析、通路探索和新发现。
研究发现了一个关键的汇聚中心，其核心是一个名为DCAF7的相互作用蛋白，它连接着多个已知的自闭症相关蛋白，包括DYRK1A、AUTS2和SKI。研究显示，通过删除编码DCAF7的基因来扰动这一复合体，会导致非洲爪蟾（Xenopus）胚胎和体外培养的人神经祖细胞的神经祖细胞增殖和神经发生过程受到严重扰乱。Kasper Lage指出，这个例子“生动地说明了在网络层面研究这些疾病所能获得的洞察力，这是单纯的遗传学研究无法提供的。”
Wang教授进一步解释：“这实际上是一张详细的分子图谱，展示了自闭症背后的蛋白质网络连接。事实证明，这些看似多样化的风险基因在蛋白质层面变得高度有序。”研究还发现了一个此前未报道的复合体，由DCAF7、DYRK1A和KIAA0232组成。敲除该复合体的组分，导致非洲爪蟾胚胎的脑尺寸减小，并增加了人神经祖细胞的细胞死亡，这为自闭症生物学中的潜在机制提供了重要线索。
研究人员还针对54种自闭症相关的基因变异构建了相应的蛋白质相互作用图谱。通过与对照组图谱进行比较，他们发现这些不同的变异都影响着相似的生物学通路和复合体。例如，三种不同的FOXP1变异以相同的方式削弱了其与转录因子FOXP4的相互作用。尽管这些变异位于FOXP1蛋白的不同结构域，但它们都产生了相似的影响。
更重要的是，研究发现FOXP1的变异并未导致FOXP4失去其正常功能，反而使其结合到通常不会结合的基因组位点，从而有效地改变了FOXP4能够调控的基因。携带FOXP1变异的类器官表现出兴奋性皮层神经元异常分化，尤其是在深层区域。通过敲除FOXP4，这些异常现象得以逆转，这表明FOXP1变异类器官中观察到的皮层神经发生缺陷可能与FOXP4功能的增强有关。
加州大学旧金山分校的副研究员、本研究的另一位主要研究员Rasika Vartak表示，这一发现填补了该领域在理解基因变异如何影响功能方面的机制空白。她指出，早期的蛋白质研究通常依赖于基因敲低或敲除，并普遍假设所有这些都是功能缺失变异。然而，本研究表明，FOXP1变异导致了对FOXP4亲和力的丧失，但在其作为转录因子的能力上却表现出功能获得。
Vartak强调：“我们展示了一个更为复杂的机制场景。这不仅仅是一个简单的功能缺失机制，而是一个更为复杂的功能缺失与功能获得并存的机制，这为我们探索生物学上实际发生的情况打开了更多扇门。”
当然，这项研究也存在一定的局限性。Kasper Lage指出，研究中使用的人肾细胞并不能完全反映神经元群体，而神经元群体，尤其是在突触处，可能拥有独特的蛋白质-蛋白质相互作用网络。“细胞只是细胞，而组织具有完全不同的功能和结构，这无疑也体现在它们的蛋白质网络中。”
Vartak表示，研究团队目前正转向体外神经元系统，通过标记内源性蛋白质来研究它们的相互作用。但Kasper Lage认为，最终目标是在体内观察蛋白质网络。“在复杂的脑组织中进行这项研究，真正捕捉到神经元和突触之间的相互连接以及所有这些复杂结构——这将是该领域未来的发展方向。”