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孕期感染如何影响胎儿大脑发育？索尔克研究所的科学家们揭示了其背后的生物学机制。长期以来，研究人员观察到一个令人担忧的现象：孕期严重的母体疾病与后代神经发育障碍（如自闭症谱系障碍和注意缺陷多动障碍，这些疾病影响着美国约10%的人口）的风险增加存在关联。然而，这种关联的精确生物学基础一直未能完全阐明。

近日，索尔克研究所的科学家们通过深入分析小鼠胎儿发育过程中额叶皮层细胞的表观基因组，取得了突破性进展。他们发现，在经历母体免疫激活（MIA）的妊娠中，后代与健康妊娠的后代相比，其胎儿大脑中存在数千种表观遗传差异。这项研究成果已发表在著名期刊《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上。

表观基因组是指在DNA碱基序列之上附加的化学标记和修饰层，它们决定了哪些基因会被表达。数十年前，流行病学家就注意到，孕中期或孕晚期的流感感染会增加儿童患精神疾病的几率。近期研究进一步将此与母体炎症蛋白IL-6水平升高联系起来。为了更深入地探究这一机制，索尔克团队利用了一种成熟的小鼠模型：通过病毒模拟物Poly(I:C)诱导母体免疫激活（PIC-MIA），以安全地模拟流感感染。

研究团队对从小鼠妊娠中期到出生后两周的额叶皮层神经元进行了分析。结果显示，来自PIC-MIA妊娠的小鼠，其后代大脑在基因活性和甲基化（一种通过化学标签附着于DNA以改变其功能的修饰）方面均表现出显著变化。

这些甲基化模式高度集中在负责形成深层神经元的基因组区域。具体而言，转录因子Tbr1通常结合的基因组位点出现了高甲基化。尽管大脑发育的关键调节因子Tbr1蛋白含量充足，但过量的甲基化却阻碍了其正常结合。因此，Tbr1所作用的基因组区域表达下调，严重损害了深层神经元的正常发育。

“我们将研究结果与SFARI基因数据库（一个已建立的自闭症谱系相关基因组改变数据库）进行了比较，”该研究的共同第一作者、索尔克研究所研究生Jessica Arzavala解释道，“在那些我们高度确信与自闭症谱系障碍相关的高置信度基因中，约有25%的基因在我们的数据集中也表现出失调。”

随后对这些后代进行的电生理记录进一步证实，深层神经元的发育确实受到严重损害，这种大脑回路的持久性改变甚至延续到了成年期。

该研究的共同通讯作者、索尔克研究所教授兼霍华德·休斯医学研究所研究员Joseph Ecker博士提醒道：“感染只是改变了神经发育受影响的几率——并非所有在怀孕期间生病的女性都一定会生出患有神经发育障碍的孩子。”

这项研究是理解母体感染级联效应的关键一步。通过精确绘制这些表观遗传“路障”，研究人员希望最终能开发出针对母体或胎儿的治疗方法，以减轻或预防神经发育障碍的风险。

“这仅仅是冰山一角，”共同通讯作者Margarita Behrens博士补充说，“现在我们可以更详细地探讨这些问题。未来的研究将充满乐趣。”