研究人员发现酶BACE1在阿尔茨海默病中的新关键功能
时间:2006-10-05 00:34 来源:马克斯·德尔布吕克分子医学中心 作者:迈克尔·威廉博士等 点击:次
自从科学家首次阐明阿尔茨海默病中神经细胞病理和丧失的分子机制以来，制药公司一直在努力开发能够抑制这种严重痴呆症爆发的药物。现在，来自德国慕尼黑和柏林的研究人员发现，BACE1酶在阿尔茨海默病中起着核心因果作用，同时在神经系统的正常发育中也具有关键功能。BACE1酶确保神经纤维（轴突）被适当地包裹上髓鞘，从而实现电信号的快速传导，并防止短路，类似于电线上的塑料绝缘层。 慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的迈克尔·威廉博士、柏林-布赫马克斯·德尔布吕克分子医学中心的阿利斯泰尔·加拉特教授和卡门·比尔赫梅耶教授，以及基尔大学的克里斯蒂安·哈斯教授的发现，将对阿尔茨海默药物的开发产生影响。研究人员之前利用基因改造小鼠展示了当BACE1基因失活时，阿尔茨海默病会停止。然而，德国研究人员现在发现，这些突变小鼠缺乏完全发育的髓鞘，这一缺陷可能导致神经损伤（神经病）。哈斯教授指出：“这些发现首次让我们能够仔细研究阿尔茨海默抑制剂的副作用。”他们的研究成果与来自美国和比利时的科学家合作，已在《科学快报》上发表。 阿尔茨海默病是一种与衰老相关的疾病，其特征是大脑内神经细胞的广泛死亡。该疾病的主要病理特征之一是特定蛋白质片段（称为β-淀粉样蛋白）的不溶性聚集体的存在。淀粉样肽是通过蛋白质切割酶（蛋白酶）的作用生成的，包括BACE1（β位点淀粉样前体蛋白切割酶1），它将淀粉样前体蛋白（APP）切割成片段，从而释放β-淀粉样蛋白。当BACE1基因失活或BACE1的作用被药理学抑制时，来自APP的有害淀粉样蛋白的产生被阻止，阿尔茨海默病未能发展。 然而，德国研究人员现在发现，在失活BACE1基因后，外周神经的绝缘髓鞘未能正常发育。此外，小直径疼痛感知神经细胞的纤维束成所谓的Remak束的情况也不正常。有趣的是，研究人员发现BACE1突变小鼠的神经细胞中存在高水平的未切割形式的蛋白质III型Neuregulin-1。 阿利斯泰尔·加拉特博士和卡门·比尔赫梅耶教授几年前首次证明，神经细胞产生III型Neuregulin-1以吸引施旺细胞，这些细胞是外周神经系统的绝缘胶质细胞，负责神经纤维的髓鞘形成。这些施旺细胞沿着神经纤维迁移并产生髓鞘。 马克斯·德尔布吕克分子医学中心的研究人员发现，BACE1调节髓鞘的发育，同时威廉博士和哈斯教授在慕尼黑发现BACE1特异性切割Neuregulin-1，揭示了BACE1的新生理功能：它需要将Neuregulin-1处理成一种形式，以刺激施旺细胞建立厚厚的髓鞘层。这与BACE1在阿尔茨海默病中的功能形成对比，后者在切割APP蛋白时对神经系统是有害的。 出生后，小鼠产生大量BACE1以触发神经纤维的髓鞘绝缘。加拉特博士解释道：“BACE1因此也具有积极的功能，而不仅仅是负面的。”如果髓鞘缺失或形成不充分，最终可能导致神经功能障碍，正如研究人员在缺乏功能性BACE1基因的小鼠中发现的那样。加拉特博士评论道：“我们因此能够将发育生物学领域与聚焦于神经退行性疾病的领域结合起来。” 研究人员预测，抑制成年动物中的BACE1不应影响外周神经的髓鞘形成，因为此时不再需要依赖Neuregulin的信号来维持髓鞘。阐明BACE1的生理功能应能促进开发专门阻止大脑中淀粉样蛋白生成的抑制剂。 关于马克斯·德尔布吕克分子医学中心（MDC） 马克斯·德尔布吕克分子医学中心（MDC）柏林-布赫结合了微生物学基础研究与临床研究，以开发针对严重疾病的新诊断和治疗方法。 马克斯·德尔布吕克分子医学中心（MDC） |