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随着年龄增长，肌肉逐渐失去快速、爆发性收缩的能力，转而向耐力型纤维转变。这种肌纤维类型从快肌向慢肌的转变，在衰老和多种肌肉消耗性疾病中普遍存在。哥本哈根大学的研究团队在一项发表于《Nature Aging》的研究中，首次将这一转变追溯到线粒体内膜上一种几乎专属存在的脂质分子——心磷脂（cardiolipin）的缺失。他们发现，心磷脂水平下降导致线粒体结构扭曲、功能受损，进而触发一系列适应性反应，最终导致肌肉萎缩。更重要的是，将心磷脂恢复至正常水平约三分之二，即可逆转小鼠的肌肉萎缩并完全防止早死。

心磷脂缺失是肌纤维类型转变的驱动因素，而非伴随现象

心磷脂几乎仅存在于线粒体内膜，对维持内膜特有的折叠结构至关重要。这种折叠结构是线粒体高效供能、传递代谢信号和提供合成原料的基础。研究团队发现，在衰老和疾病状态下，肌肉线粒体中的心磷脂水平显著下降，导致线粒体结构扭曲、功能低下。人类肌肉样本证实，心磷脂水平同样随年龄增长而下降。为了确定心磷脂缺失是肌纤维类型转变的驱动因素而非单纯伴随现象，研究人员在年轻小鼠中降低心磷脂水平以模拟衰老相关的下降。结果，这些小鼠的肌肉出现了与老年小鼠和人类相同的快肌向慢肌转变。

进一步实验揭示了这种转变的代谢后果。心磷脂缺陷小鼠从血液中摄取更多葡萄糖，但通过标记糖示踪发现，这些葡萄糖并未被燃烧供能，而是被用于制造细胞自身的抗氧化剂。这些抗氧化剂帮助重塑后的慢肌纤维抵御活性氧（ROS）的损伤。“纤维类型转变不是肌肉衰竭，而是肌肉以力量换取保护。这也解释了为什么干扰它会适得其反：当我们给小鼠抗氧化剂清除ROS时，它们的肌肉状况反而更差，而不是更好，”研究第一作者兼共同通讯作者、哥本哈根大学助理教授Fabian Finger表示。

ROS-ERRγ信号轴介导保护性重塑，抗氧化干预可能有害

ROS不仅是损伤分子，还作为信号分子启动这种保护性反应。随着心磷脂水平下降，应激的线粒体产生大量ROS。在缺乏心磷脂的肌肉细胞中，用抗氧化剂清除ROS会削弱向慢肌纤维的转变。这一反应通过一种名为ERRγ的蛋白发挥作用，该蛋白促使细胞重塑线粒体并改变纤维类型。在培养的肌肉细胞中阻断ERRγ，完全阻止了纤维类型转变。这些发现揭示了心磷脂缺失通过ROS-ERRγ轴驱动肌肉适应性重塑的机制，同时也警示了盲目使用抗氧化剂干预可能带来的风险。

部分恢复心磷脂即可逆转肌肉萎缩，治疗前景可期

直接解决线粒体问题——恢复缺失的脂质——取得了显著效果。当研究人员将小鼠的心磷脂水平恢复至正常约三分之二时，肌肉萎缩开始逆转，动物的早死被完全防止。“最令我鼓舞的是，即使心磷脂部分恢复也足以让肌肉恢复。现在的问题是，我们能否在衰老肌肉中增加心磷脂或靶向ERRγ以促进健康适应。这正是治疗潜力所在，”资深作者、哥本哈根大学NNF基础代谢研究中心副教授Zachary Gerhart-Hines表示。

一种拟用于稳定心磷脂的药物elamipretide最近获得FDA加速批准，用于治疗罕见遗传病巴氏综合征。这为靶向心磷脂的治疗提供了现有范例，尽管本研究中观察到的肌肉恢复是在小鼠中实现的。ERRγ则提供了另一条药物开发路径。它属于核受体类分子，约10%至15%的FDA批准小分子药物靶向此类受体。激活ERRγ的化合物已在针对其他疾病的临床前开发中。

该研究由欧洲研究理事会、伦德贝克基金会和美国国立卫生研究院等资助。