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他汀类药物是预防心血管疾病最重要的药物类别之一。通过降低胆固醇水平，它们已帮助挽救了数百万人的生命，并显著降低了心脏病发作与卒中的风险。然而，这些获益有时伴随不希望的副作用：部分患者出现肌肉疼痛或无力，少数人甚至发生可能诱发肾衰竭的严重横纹肌溶解。长期以来，这种肌肉毒性的分子根源始终不明。如今，加拿大不列颠哥伦比亚大学（UBC）与美国威斯康星大学麦迪逊分校的合作团队，首次在近原子分辨率层面阐明了这一过程，相关成果发表于《Nature Communications》。

冷冻电镜捕捉他汀与钙通道的原子级互作

为探究肌肉细胞内部发生的变化，研究人员采用冷冻电子显微镜（cryo-EM）——一种能够在极高细节下解析蛋白质结构的前沿成像技术。研究聚焦于雷诺丁受体（RyR1），这是调控肌肉细胞内钙离子流动的关键蛋白。正常情况下，RyR1 充当受控的钙通道闸门，仅在肌肉需要收缩时释放钙离子。研究却发现，他汀能够干扰这一过程，使通道保持开放状态，钙离子于是持续泄漏到本应被严格调控的区域，从而造成肌肉组织损伤的条件。

“我们几乎能在原子水平上看到他汀是如何附着到这个通道上的，”论文第一作者、UBC 生物化学与分子生物学系博士后研究员 Steven Molinarolo 博士说，“这种钙泄漏解释了为何部分患者会出现肌肉疼痛，或在极端情况下出现危及生命的并发症。”

研究团队重点分析了临床广泛处方的阿托伐他汀。尽管该药是主要研究对象，但结果提示他汀家族中的其他药物也可能发生类似的相互作用。研究中最引人注目的发现之一，是他汀分子与钙通道结合方式的独特性：它们并非单独起作用，而是由三个分子共同占据蛋白质内部的一个特定口袋。第一个分子在通道关闭时结合，使其更倾向于开放；随后另外两个分子进入口袋并将通道撑开，使钙离子持续外漏。这种“三分子协同”的结合模式，此前从未被清晰描述。

三分子协同结合：肌肉损伤的结构基础

“这是我们首次清晰看到他汀如何激活该通道，”论文通讯作者、UBC 生命科学研究所教授 Filip Van Petegem 博士表示，“这是重要的一步，因为它为我们设计不与肌肉组织相互作用的新型他汀提供了路线图。”这一结构层面的认识，使药物开发者有可能从源头解决问题：通过修饰他汀分子中干扰肌肉蛋白的特定结构特征，科学家或许能在不削弱降胆固醇疗效的前提下，减少不良反应。

全球有超过 2 亿人使用他汀类药物。虽然严重肌肉损伤仅见于少数患者，但肌肉酸痛、无力和疲劳等较轻症状却相当普遍。这些症状足以干扰日常生活，导致部分患者自行停药，从而失去对心血管疾病的重要保护。该发现最终可能帮助研究者开发出耐受性更好的治疗方案，使更多患者能够坚持服药，降低心脏病发作和卒中风险。

从结构解析到更安全降脂药的转化前景

实现这一水平的认识，需要极其精细的成像能力。研究团队借助 UBC 医学院的高分辨率大分子冷冻电镜平台，精确观察了他汀分子与肌肉蛋白的相互作用方式。这些结构信息将一个长期存在的药物安全性问题与具体的分子过程联系起来，为未来药物研发提供了宝贵依据。

“几十年来，他汀一直是心血管治疗的基石，”Van Petegem 博士说，“我们的目标是让它们变得更安全，使患者能够获益而不必担心严重副作用。”当然，在这些发现转化为新疗法之前，仍需开展更多研究和药物开发工作，但它们指出了一个充满希望的方向。对于数百万依赖他汀保护心脏的患者而言，未来肌肉相关并发症更少的新型药物，有望让治疗更舒适，并改善日常生活质量。