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随着年龄增长，肌肉力量自然衰退，但科学家们发现，衰老过程中出现的一些变化实际上可能是在保护肌肉细胞免受损伤。哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心的一项新研究揭示了衰老肌肉为何会向另一种类型的肌纤维转变，并鉴定出一个可能为治疗肌肉流失提供新思路的关键分子。该研究发表于《Nature Aging》，由20多家机构合作完成。

心磷脂缺失：线粒体功能衰退的分子开关

肌肉组织包含功能各异的纤维束。快肌纤维产生强大而快速的动作，但容易疲劳；慢肌纤维则支持持续活动，含有更高浓度的线粒体——负责产生肌肉所需大部分能量的细胞结构。随着年龄增长，肌肉力量下降，线粒体效率降低。然而令人意外的是，衰老肌肉中慢肌纤维的比例反而增加，尽管这些纤维高度依赖那些正在丧失功能的线粒体。研究人员在多种导致肌肉萎缩的疾病中也观察到了类似变化。这引出一个关键问题：为什么肌肉会越来越依赖一个正在变得低效的能量生产系统？

为探究这一谜题，科学家们将目光聚焦于心磷脂（cardiolipin）——一种几乎只存在于线粒体内膜的特殊脂质分子。心磷脂帮助维持线粒体内膜独特的折叠结构，这对线粒体的正常活动至关重要。当心磷脂缺乏时，线粒体难以产生足够的能量，同时生产细胞功能所需的化学信号和必需物质的能力也会下降。研究人员发现，随着小鼠和人类衰老或患病，肌肉线粒体中的心磷脂水平均会下降，并伴随线粒体结构异常和正常功能丧失。

为确定心磷脂减少是直接导致这些变化，还是仅仅伴随发生，研究团队在年轻小鼠中通过实验降低了心磷脂水平。结果与自然衰老过程高度相似：肌纤维从快肌型向慢肌型转变，与之前在老年小鼠和人类中观察到的模式一致。更引人注目的是，将心磷脂恢复至正常浓度约三分之二，即开始逆转肌肉萎缩，并完全防止了受影响动物的过早死亡。

以力量换保护：ROS-ERRγ轴驱动的适应性转换

进一步实验揭示了这一转变背后出人意料的解释。向慢肌纤维的转变并非仅仅是肌肉功能的崩溃，而似乎是一种保护性反应。当心磷脂浓度下降时，受损线粒体会产生大量活性氧（ROS）。这些高反应性分子能损害细胞结构，但也在发出“出了问题”的信号中发挥重要作用。研究人员发现，ROS有助于启动从快肌纤维向慢肌纤维的转变。当他们用抗氧化剂处理缺乏心磷脂的肌肉细胞以减少ROS时，这种转变变得不那么明显。

一种名为ERRγ的蛋白在协调这一反应中发挥核心作用。它指导细胞重组线粒体并改变肌纤维特征。当科学家在实验室培养的肌肉细胞中抑制ERRγ时，纤维类型之间的转变完全停止。研究团队还发现了新重塑的纤维如何帮助自身防御。心磷脂不足的小鼠从血液中吸收了相当多的葡萄糖，但它们的肌肉并未主要利用这些额外的糖来产生能量。相反，追踪特殊标记葡萄糖的实验显示，肌肉细胞将糖重新导向制造自身的抗氧化剂，这有助于保护它们免受过量ROS的损害。

“纤维转换不是肌肉在衰竭，而是肌肉在用力量换取保护。这也是为什么干扰它会适得其反：当我们给小鼠抗氧化剂清除ROS时，它们的肌肉状况反而更糟，而不是更好，”该研究第一作者兼共同通讯作者、哥本哈根大学助理教授Fabian Finger表示。

治疗前景：靶向心磷脂与ERRγ

尽管这些发现指向了治疗年龄相关肌肉衰退的可能方法，但证明保护机制和逆转肌肉萎缩的实验均在小鼠中进行。人类肌肉样本仅用于确认心磷脂水平也随年龄增长而下降。尽管如此，研究人员已经掌握了一些影响心磷脂的方法。美国FDA最近加速批准了elamipretide——一种旨在帮助稳定心磷脂的药物——用于治疗Barth综合征，一种罕见的遗传性疾病。这表明靶向该分子在医学上是可行的，尽管其对普通年龄相关肌肉流失的有效性仍未知。

另一个潜在治疗靶点是ERRγ，即帮助肌肉适应线粒体应激的蛋白。ERRγ属于核受体蛋白家族，这些蛋白已是约10%至15%的FDA批准小分子药物的既定靶点。激活ERRγ的药物也正在临床前研究中用于其他医学应用。这些发现表明，未来的疗法可能通过恢复心磷脂水平或影响由ERRγ控制的保护性适应来发挥作用。

“最令我鼓舞的是，即使心磷脂部分恢复也足以让肌肉恢复。现在的问题是，我们能否在衰老肌肉中增加心磷脂或靶向ERRγ以促进健康的适应性。这正是治疗潜力所在，”资深作者、哥本哈根大学诺和诺德基金会基础代谢研究中心副教授Zachary Gerhart-Hines表示。