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长期以来，热量限制（caloric restriction）被视为在多种动物模型中延缓衰老、延长寿命的经典干预手段。然而，饮食究竟能否影响体细胞突变的积累——这一与癌症和衰老密切相关的核心过程——此前一直缺乏全基因组层面的直接证据。一项发表于《Cell》的最新研究填补了这一空白：科学家发现，进食量减少30%的小鼠在多个组织中积累了更少的DNA突变，但这一保护效应在不同器官和基因组区域之间呈现出显著的不对称性。

全基因组测序揭示：突变减少因组织而异

该研究由纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）与克利夫兰大学医院（University Hospitals Cleveland）领衔，联合德克萨斯大学西南医学中心和美国国立卫生研究院（NIH）的科学家共同完成。研究团队采用高精度DNA测序技术，对热量限制组小鼠与自由进食组小鼠进行了对比分析，覆盖了基因组的很大一部分，而非仅聚焦于个别基因。

DNA突变在生命过程中持续产生，源于细胞遭受的遗传损伤，或DNA复制与修复过程中出现的错误。大多数突变无害，但部分突变会干扰基因的正常功能，进而促进癌症及其他疾病的发生。此前的研究已确认热量限制可延长动物寿命并减缓某些衰老表现，但其对突变积累的广泛影响仍不清楚。

测序结果显示，限制饮食减少了多种类型的突变，包括碱基替换（substitutions，即一个DNA字母被另一个替换）以及插入和缺失（insertions and deletions，即DNA字母的增添或丢失）。然而，这种减少在不同组织间存在差异：肝细胞的响应明显强于肾脏或脑细胞。这一组织特异性提示，不同器官对饮食干预的敏感性及其DNA维护机制可能存在本质差别。

基因组“暗区”获益最大：DNA修复假说

研究中最出人意料的发现，是热量限制对DNA不同区域的影响并不均等。在肝脏和肾脏细胞中，突变减少幅度最大的区域恰恰是基因组中最不活跃的部分——这些区域要么不含基因，要么含有细胞并未使用的基因。

研究团队提出了一种可能的解释，涉及DNA修复活性的差异。含有活跃表达基因的区域本身就频繁进行DNA修复，因此即便热量限制减少了DNA损伤，这些区域能够获得的额外保护也相对有限；相反，修复发生频率较低的沉默区域，其突变积累的下降幅度可能更大。不过，作者谨慎指出，目前尚未确认这一机制是否真能解释观察到的模式。

“我们没有预料到会在基因组中发现这种不对称性，”共同通讯作者、克利夫兰大学医院与凯斯西储大学医学院泌尿学系副教授Jonathan Shoag博士表示，“通过分析更多饮食干预方式以及更多组织和细胞类型中的突变，我们希望弄清究竟是什么驱动了饮食与突变之间的联系。”

从机制到转化：距离人类应用还有多远

“虽然饮食与寿命之间的联系已在动物中确立，但我们的结果表明，饮食与全基因组范围内的突变同样存在关联，”共同通讯作者、纽约大学朗格尼健康中心研究员、纽约大学格罗斯曼医学院副教授Gilad D. Evrony医学博士、哲学博士说。“接受热量限制饮食的小鼠更长久地保持健康，但这种饮食对人类而言过于苛刻。尽管如此，考虑到突变在癌症和许多其他疾病中的作用，找到一种减少突变的方法令人兴奋，我们现在可以着手去理解它。”

值得强调的是，该研究仅在小鼠中建立了热量限制与较低突变水平之间的关联，并不能证明人类会获得同样的益处。此外，长期、大幅度的热量限制难以坚持，且可能带来健康风险。研究团队下一步希望识别导致突变减少的生物学过程。理解这些过程，或可帮助科学家探索无需人们遵循严苛饮食即可保护DNA的干预途径。

“理解这些机制，最终可能揭示减少突变的新方法——无需承受极端饮食的挑战和风险——以对抗衰老相关疾病，”论文第一作者、Evrony实验室博士后研究员Marta Grońska-Pęski博士说。

本研究依托一个专门建立的小鼠热量限制队列。“我们很幸运能与Victoria Acosta-Rodríguez博士、Joseph Takahashi博士和Carla Green博士合作，他们建立了这个小鼠热量限制队列，”Evrony博士表示。该工作得到了美国国立卫生研究院（T32AG052909、F32AG076287、UH3NS132024）、皮尤慈善信托基金会、Jacob Goldfield基金会、Damon Runyon癌症研究基金会、Smythe家族影响力基金、Vail家族以及霍华德·休斯医学研究所的支持。