AMPA/Kainate 受体药理学指南

时间:2026-04-03 17:54 来源:www.bris.ac.uk 作者:bioguider 点击:次

? 一、AMPA/Kainate 受体概述

AMPA 和 Kainate 受体是离子型谷氨酸受体（iGluRs）的两大亚家族，由紧密相关的亚基构成：

受体类型	亚基组成	功能特点
AMPA 受体	GluR1, GluR2, GluR3, GluR4	介导快速兴奋性突触传递，是 CNS 中最主要的兴奋性受体
Kainate 受体	GluR5, GluR6, GluR7, KA-1, KA-2	在突触前和突触后调节神经递质释放和神经元兴奋性

⚠️ 挑战：AMPA 和 Kainate 受体的诊断性激动剂（AMPA 和 Kainate 本身）会交叉激活对方受体。因此，开发能够区分这两类受体的化合物一直是药物化学家的巨大挑战。更大的挑战在于开发能够区分含特定亚基的 AMPA 或 Kainate 受体的工具药。

本文数据来源于人源同聚受体通道的表达研究。

? 二、AMPA 受体激动剂（Agonists）

1. AMPA 本身

化合物	特点	亲和力
AMPA	对 AMPA 受体有良好选择性（比 Kainate 受体高 10-20 倍）	对 GluR1-4 的亲和力远高于 GluR5
局限性	对不同 AMPA 受体亚基无选择性	—

2. Willardiine 衍生物 —— 亚基选择性突破

Willardiine 类化合物不仅比 AMPA 本身更具选择性，还显示出亚基选择性：

化合物	特点	选择性
5-Fluorowillardiine (5-F-Will)	对 AMPA 受体的亲和力比 AMPA 高 70-150 倍	GluR1/2 > GluR4（10-20 倍）
5-Chloro-6-azawillardiine (5-Cl-6-Azawill)	对 GluR4 有选择性，但 AMPA/Kainate 选择性降低	GluR4 > GluR1/2
5-Iodo-6-azawillardiine (5-I-6-Azawill)	模式与 5-Cl-6-Azawill 相似	见下表

Ki 值数据（nM）：

亚基	AMPA	5-F-Will	5-Cl-6-Azawill
对 [³H]-AMPA 结合的置换
hGluR1	103 ± 13	14.7 ± 1.3	7.16 ± 2.2
hGluR2	107 ± 16	25.1 ± 5.2	16.7 ± 6.6
hGluR4	155 ± 10	305 ± 107	3.6 ± 1.4
对 [³H]-Kainate 结合的置换
hGluR5	2144 ± 416	1820 ± 149	30.9 ± 5.4

? 注：5-Cl-6-azawillardine 由布里斯托大学的 David Jane 博士提供。

? 三、Kainate 受体激动剂（Agonists）

选择性 Kainate 受体激动剂

化合物	靶点	选择性	特点
Kainate	GluR5	—	经典激动剂，但对 AMPA 受体也有作用
ATPA	GluR5	1400 倍（vs AMPA 受体）	不激活 GluR6；对 GluR6/KA2 异聚体有弱激动作用
5-Iodowillardiine (5-I-Will)	GluR5	700 倍（vs AMPA 受体）	不激活 GluR6；对 GluR7/KA2 有弱激动作用；对 GluR1/2 > GluR4 有亚基选择性
5-Iodo-6-azawillardiine (5-I-6-Azawill)	GluR5	与 5-Cl-6-Azawill 模式相反	对 GluR4 的选择性不同于 5-I-Will

Ki 值数据（nM）：

亚基	Kainate	ATPA	5-I-Will	5-I-6-Azawill
对 [³H]-AMPA 结合的置换
hGluR1	7450 ± 2020	~6000-14000	163 ± 42	73.9 ± 4.8
hGluR2	12200 ± 2740	—	176 ± 29	101 ± 37
hGluR4	1710 ± 170	—	972 ± 155	19.9 ± 8.2
对 [³H]-Kainate 结合的置换
hGluR5	177 ± 22	4.3 ± 1.1	0.24 ± 0.06	19.8 ± 6.0

⚠️ 局限：目前尚无针对其他 Kainate 受体亚基（GluR6、GluR7、KA-1、KA-2）的选择性激动剂。

?️ 四、AMPA 受体拮抗剂（Antagonists）

1. Quinoxaline 衍生物 —— 经典工具

化合物	特点	选择性
CNQX	最常用的 AMPA 受体拮抗剂之一	AMPA > Kainate（20-150 倍）
NBQX	CNQX 类似物，溶解度更好	AMPA > Kainate（20-150 倍）

2. 其他选择性拮抗剂

化合物	靶点	Ki/Kd	特点
(R)-3,4-DCPG	AMPA 受体	Kd = 77 µM	对 Kainate 受体无活性（>3000 µM）；但有 NMDA 受体活性（可用 AP-5 阻断）
LY293558	AMPA 受体	Ki = 3-50 µM	对 GluR5 也有活性（Ki = 4.8 µM），揭示 Kainate 选择性化合物设计模板
GYKI53655	AMPA 受体	IC50 = 5-6 µM	非竞争性拮抗剂，对 Kainate 受体无活性（>30% @100 µM），可区分两类受体

活性数据汇总：

化合物	GluR1-4 (Ki/Kd)	GluR5	GluR6	GluR7/KA-2	NMDA
NBQX	0.1-0.9 µM	19.8 µM	15.8 µM	—	—
LY293558	3-50 µM	4.8 µM	>100 µM	>100 µM	—
(R)-3,4-DCPG	77 µM*	>3000 µM	—	—	472 µM**

*Kd（拮抗激动剂介导的去极化，大鼠脊髓制备）
**（RS 混合物）

3. 正向别构调节剂（Positive Modulator）

化合物	作用	用途
Cyclothiazide	阻断 AMPA 受体脱敏，增强通道电流	研究 AMPA 受体脱敏机制，增强突触反应

?️ 五、Kainate 受体拮抗剂（Antagonists）

1. 早期工具 —— NS-102

化合物	选择性	局限性
NS-102	Kainate > AMPA（20 倍）	严重溶解性问题，实用性受限

2. 新一代选择性拮抗剂

化合物	靶点	Ki/Kd	特点
LY382884	GluR5 含受体复合物	Ki = 6.8 µM	对 AMPA 受体、GluR6 同聚体、GluR7/KA-2 异聚体无活性；与 LY293558 结构相关
UBP301	Kainate 受体	Kd = 5.94 µM（vs AMPA: 164 µM）	新型 willardiine 衍生物，对大鼠脊髓中 Kainate/AMPA 选择性近 30 倍

活性数据对比：

化合物	AMPA 受体	Kainate 受体	GluR5	GluR6	GluR7/KA-2
UBP301	IC50 = 164 µM	Kd = 5.94 µM	—	—	—
NS-102	Ki = 114 µM	—	—	—	—
LY382884	>100 µM	—	Ki = 6.8 µM	>100 µM	>100 µM

? 六、快速参考：常用工具化合物推荐

激动剂选择指南

研究目的	推荐化合物	注意事项
激活 AMPA 受体	AMPA 或 5-Fluorowillardiine	5-F-Will 选择性更高
激活 GluR5 Kainate 受体	ATPA 或 5-Iodowillardiine	高选择性，但对异聚体有弱作用
区分 AMPA vs Kainate	比较 AMPA 和 Kainate 的反应	需配合选择性拮抗剂

拮抗剂选择指南

研究目的	推荐化合物	特点
阻断 AMPA 受体（经典）	CNQX 或 NBQX	Quinoxaline 类，选择性中等
选择性阻断 AMPA 受体	GYKI53655	非竞争性，对 Kainate 无活性
阻断 GluR5 含 Kainate 受体	LY382884	高选择性，不作用于其他 Kainate 亚基
阻断 Kainate 受体（广谱）	UBP301	新型 willardiine 衍生物，选择性近 30 倍
增强 AMPA 受体功能	Cyclothiazide	阻断脱敏，正向调节

? 七、2002-2025 年研究进展补充

自 2002 年以来，AMPA/Kainate 受体药理学取得了长足发展：

近年重要进展

研究方向	关键进展
结构生物学	多个 AMPA 和 Kainate 受体全长结构已解析（包括与拮抗剂、PAMs 的复合物）
AMPA 受体 PAMs	CX-546、CX-717 等进入临床（认知增强、神经精神疾病）
AMPA 受体 NAMs	Perampanel（Fycompa®）——FDA 批准的抗癫痫药物，非竞争性 AMPA 拮抗剂
GluR5/KAR 拮抗剂	用于疼痛、癫痫、神经保护等适应症的临床前研究
GluK1（原 GluR5）选择性工具	UBP310、ACET 等新一代高选择性拮抗剂
GluK2 研究	开发了选择性 PAMs 和 NAMs，揭示其在突触可塑性和癫痫中的作用
脱敏机制	对 TARP 家族调节 AMPA 受体脱敏和门控的分子机制有了深入理解

临床转化关注点

靶点	疾病领域	代表化合物（阶段）
AMPA 受体（PAM）	认知增强、精神分裂症、ADHD	CX-717（临床 II 期）
AMPA 受体（NAM）	癫痫	Perampanel（FDA 批准）
GluK1（GluR5）	偏头痛、慢性疼痛、焦虑	LY466195（临床前）
脱敏调节	神经保护、缺血	研究阶段

? 八、经典文献

文献	内容
Schoepp, Jane & Monn (1999)	mGlu 受体药理学综述
Neuropharmacology 38: 1431-1476	—

? 注：本文档的原始化合物数据来源于布里斯托大学 David Jane 实验室及 Tocris Cookson。红色标记的化合物在 2002 年时尚未商业化，目前大多数已可从 Tocris、Abcam、MedChemExpress、Sigma 等供应商获取。

? 总结

要点	说明
AMPA 与 Kainate 区分困难	经典激动剂和拮抗剂存在交叉反应
Willardiine 衍生物是关键	提供了亚基选择性和受体亚型选择性的希望
GYKI53655	非竞争性 AMPA 拮抗剂，有效区分 AMPA 和 Kainate
LY382884 / UBP301	新一代 Kainate 选择性拮抗剂，特别是针对 GluR5 含受体
临床转化	Perampanel（AMPA NAM）已获批；PAMs 处于临床开发中

(责任编辑：泉水)

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