代谢型谷氨酸受体（mGlu Receptors）药理学指南

? 一、mGlu受体概述

代谢型谷氨酸受体（mGlu receptors）是一个由8种单链多肽受体组成的家族，通过偶联G蛋白发挥功能。与其他G蛋白偶联受体（GPCR）一样，mGlu受体具有7次跨膜结构域（7-TMR）、胞外N末端和胞内C末端。

独特之处：

基于序列相似性、信号转导系统和药理学特性，mGlu受体分为三组：

分组	受体亚型	G蛋白偶联	主要功能
Group I	mGlu1, mGlu5	Gq/11 → PLC ↑	增强IP3/DAG，促进钙释放
Group II	mGlu2, mGlu3	Gi/o	抑制腺苷酸环化酶，cAMP ↓
Group III	mGlu4, mGlu6, mGlu7, mGlu8	Gi/o	抑制腺苷酸环化酶，cAMP ↓

化合物	靶点	EC50 (µM)	特点
(S)-3,5-DHPG	mGlu1, mGlu5	~2-6 µM	最常用的Group I激动剂，对mGlu3也有微弱活性
(RS)-CHPG	mGlu5	750 µM	首个mGlu5选择性激动剂（布里斯托合成），亲和力低
Z-CBQA	mGlu5	11 µM	新合成化合物，亲和力比CHPG高70倍

EC50数据对比：

受体	(S)-3,5-DHPG	(RS)-CHPG	Z-CBQA
mGlu1	6 µM	>10,000 µM	>100 µM
mGlu5	2 µM	750 µM	11 µM
mGlu2	>1000 µM	—	>100 µM
mGlu3	106 µM	—	—
mGlu4/7/8	>1000 µM	—	>100 µM

化合物	靶点	EC50 (µM)	特点
LY354740	mGlu2 > mGlu3	0.005-0.04 µM	最有效，纳摩尔级亲和力
(2R,4R)-APDC	Group II	0.4 µM	选择性最高（275倍），研究Group II的最佳工具
DCG-IV	Group II	0.2-0.3 µM	广泛使用，但复杂：是Group I/III拮抗剂，也是NMDA激动剂

⚠️ 历史注记：早期化合物如(1S,3S)-ACPD和L-CCG-I因对其他亚型有明显激动作用，现已较少使用。

化合物	靶点	EC50 (µM)	特点
L-AP4	mGlu4/6/8	0.06-0.9 µM	最广泛使用，1980年代即用于证明突触前谷氨酸受体
L-SOP	Group III	0.3-1.0 µM	与L-AP4结构相关
(RS)-PPG	mGlu8 > mGlu4/6	0.2-5.2 µM	对mGlu8有~20倍选择性
(S)-3,4-DCPG	mGlu8	0.031 µM	最新、最有效，>280倍选择性，将成为mGlu8研究首选

mGlu6特异性：(S)-HomoAMPA 选择性激活mGlu6，对Group I/II无活性。

⚠️ 重要现象：部分拮抗剂表现出激动剂依赖性拮抗（agonist-dependent antagonism），即拮抗效力取决于所用的激动剂。这在Group I中尤为明显。

化合物	靶点	IC50 (µM)	特点
(S)-4-CPG	mGlu1 > mGlu5	50-160	广泛使用，但Group II有弱激动作用
LY367385 (4C2MCPG)	mGlu1	8-12	mGlu1首选竞争性拮抗剂，高选择性
CPCCOEt	mGlu1	7-23	非竞争性，选择性高
MPEP	mGlu5	0.032 µM	高效mGlu5非竞争性拮抗剂，广泛使用

自2002年以来，mGlu受体药理学经历了长足发展：

研究方向	进展
正向别构调节剂(PAMs)	开发了mGlu1/5的PAMs，避免直接激动剂的内源性谷氨酸干扰
负向别构调节剂(NAMs)	mGlu5 NAMs（如Mavoglurant）进入临床（脆性X综合征、帕金森病LID）
mGlu2/3	LY354740（Pomaglumetad）曾进入精神分裂症III期临床
mGlu7	首个选择性激动剂LSP2-9166和拮抗剂XAP044已报道
mGlu4	PAMs（如ADX88178）在帕金森病模型中显示疗效
结构生物学	多个mGlu受体全长结构已解析（包括同源二聚体、与G蛋白复合物）

文献	内容
Schoepp, Jane & Monn (1999)	mGlu受体药理学全面综述
Neuropharmacology 38: 1431-1476	[Medline链接]

(责任编辑：泉水)