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约五分之一的人携带至少一个APOE ε4拷贝，这是阿尔茨海默病最强的常见遗传风险因素。然而，许多携带者在80多岁时仍保持认知敏锐，并未发展为该病。理解这种天然保护机制，可能为保护其他高危人群提供线索。

哥伦比亚大学的研究团队两年前发现，编码纤维连接蛋白的FN1基因中存在一种罕见突变，可限制该蛋白在血脑屏障处的累积及其损伤，从而帮助部分APOE ε4携带者抵御阿尔茨海默病。如今，该团队在《Nature Aging》发表的最新研究进一步揭示了过量纤维连接蛋白如何导致血脑屏障渗漏，并将损伤追溯到细胞间信号通讯的紊乱。

从遗传线索到疾病机制：纤维连接蛋白的致病角色

血脑屏障是围绕脑血管的紧密细胞层，负责清除毒性物质。APOE ε4携带者在该屏障处会异常累积高水平的纤维连接蛋白。研究通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯内科与外科医学院神经科学教授Caghan Kizil指出：“这项新研究将我们从遗传线索带到了疾病机制。我们知道纤维连接蛋白的改变可以预防阿尔茨海默病，但此前并不清楚过量纤维连接蛋白为何有害。这项研究给出了详细机制，也带来了复制这种天然保护作用的思路。”

在人类脑组织和脑脊液中，高纤维连接蛋白水平与炎症性星形胶质细胞相关。星形胶质细胞负责维持血脑屏障。遗传学和表观遗传学分析进一步将FN1与血管疾病以及VEGFA的变化联系起来，VEGFA是维持健康脑血管所需的生长因子。神经科学副教授Badri Vardarajan评论道：“这些独立人类数据集的汇聚强化了纤维连接蛋白参与APOE ε4相关血管病变过程的证据。”

多模型实验验证因果：屏障通透性随纤维连接蛋白水平而变

为探究纤维连接蛋白如何影响屏障，研究人员使用了人类干细胞模型、三维血管培养以及斑马鱼和小鼠实验，方法包括单细胞测序和空间成像。在所有检测系统中，结果均指向APOE ε4增加纤维连接蛋白并促进其在脑血管周围累积。

在携带人类APOE ε4的小鼠中，脑纤维连接蛋白水平接近携带正常人类APOE ε3小鼠的两倍，且高水平与血脑屏障渗漏的证据同时出现。仅凭该比较无法确定因果关系，因此研究者进行了更靶向的测试：在星形胶质细胞中特异性增加人类纤维连接蛋白，以判断这些细胞中的过量蛋白本身是否足以损害屏障。共同第一作者、Kizil实验室副研究科学家Prabesh Bhattarai表示：“动物实验让我们超越了相关性。当我们在星形胶质细胞中增加纤维连接蛋白时，屏障变得通透；当我们减少纤维连接蛋白时，屏障功能改善。”

研究将损伤追溯到细胞间通讯中断。过量纤维连接蛋白通过整合素（感知细胞周围环境的蛋白）和黏着斑激酶发出异常信号，扰乱VEGF、HBEGF和IGF1这一生长因子链。这些因子使星形胶质细胞与血管细胞能够沟通协作，共同维持屏障。共同第一作者Elanur Yilmaz指出：“单细胞分析使我们能够在维持脑血管的不同细胞中检查这一通路。我们在实验模型和人类阿尔茨海默病组织中观察到相同的生物学模式，使该机制尤其令人信服。”

治疗前景与选择性干预的挑战

人类研究结果提示，携带APOE ε4的阿尔茨海默病患者体内很可能发生同样的破坏过程，尽管过量纤维连接蛋白本身导致屏障渗漏的证据来自动物实验。这些发现提出了三种潜在治疗策略：阻止过量纤维连接蛋白累积、阻断其触发的有害信号，或恢复维持血脑屏障健康所需的生长信号。团队正在实验室中探索这些可能性。

未来任何治疗都需要靶向病理性纤维连接蛋白，同时保留其在组织结构和修复中的正常功能。理解该机制为开发更具选择性的干预措施并确定最佳干预时机奠定了基础。神经内科主任、项目合作者Richard Mayeux总结道：“通过展示纤维连接蛋白如何促成早期血管损伤，这项研究为我们提供了新的治疗靶点和衡量治疗是否有效的潜在方法。在临床上，它将阿尔茨海默病的一个主要遗传风险因素与一个可能被改变的早期疾病过程联系了起来。”