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一项发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）的研究，通过高通量啮齿动物心理物理学、广泛的行为建模以及全脑单细胞胞外记录，评估了与自闭症相关的不同基因突变（Fmr1、Cntnap2 或 Shank3B）小鼠是否表现出相同的计算异常，以及不同基因型之间共享哪些神经生理学特征。研究发现，携带这些突变的小鼠在决策过程中表现出先验信念更新迟钝。与灵活更新先验的小鼠相比，先验更新迟钝与先验编码的权重从感觉皮层向额叶皮层的转移有关。此外，自闭症小鼠模型中的额叶区域有更多编码偏离动物长期先验的神经元单元，且感觉反应无法区分预期与非预期的观察结果。这些发现表明，自闭症的不同遗传形式可能产生共同的神经生理和行为表型。

背景：自闭症谱系障碍的计算异常

计算精神病学研究表明，自闭症个体无法灵活地更新其预期。一个主要理论框架（预测编码理论）提出，自闭症可能源于先验信念（prior）与感官证据之间平衡的异常：要么先验权重过低（导致“过于重视感官输入”，即“精确世界”假说），要么过高（导致“忽视感官输入”，即“过度先验”假说）。然而，这些理论多基于人类行为研究，缺乏跨不同遗传背景的神经机制验证。本研究利用多种自闭症相关基因突变小鼠模型，结合量化行为任务和全脑电生理记录，系统检验了这些计算异常是否存在共同的神经基础。

关键发现

1. 行为：自闭症模型小鼠先验更新迟钝

• 小鼠执行视觉判别任务（判断移动光栅的整体运动方向为左或右），其中“正确”方向在不同试验模块中具有80%或20%的先验概率（偏向一侧）。模块随机切换，小鼠需利用反馈更新其先验信念。
• 关键结果：与野生型小鼠相比，所有三种自闭症模型小鼠（Fmr1、Cntnap2、Shank3B）在低对比度（感知模糊）条件下，均显著降低了对先验信息的利用（即更新先验的速率更慢）。它们倾向于依赖当前感官证据，而非整合先验信息。这种“先验更新迟钝”表型在三种模型中共存。

2. 神经：从感觉皮层到额叶皮层的编码权重转移

• 使用Neuropixels探针记录全脑（包括视觉、额叶、运动等区域）单细胞活动，并构建广义线性模型编码模型。
• 关键结果：在野生型小鼠中，先验信息主要由感觉皮层（如初级视觉皮层）的神经元编码。然而，在自闭症模型小鼠中，感觉皮层的先验编码显著减弱，而额叶皮层（如内侧额叶皮层、前扣带回皮层）中编码先验信息的神经元比例增加。这表明，自闭症中先验利用的缺陷可能源于感觉皮层无法有效表征先验，迫使额叶皮层代偿性地参与。

3. 异常的先验偏差信号与感官预测误差

• 在野生型小鼠中，额叶皮层（如内侧额叶皮层、前扣带回皮层）的神经元能够编码“偏离长期先验”的程度（即“惊奇度”），且能够区分预期刺激与意外刺激（感官预测误差）。
• 在自闭症模型小鼠中，额叶皮层虽然编码了更多先验信息，但无法有效编码“惊奇度”；且感觉皮层对预期与非预期刺激的反应无差异（即缺乏感官预测误差信号）。这提示，自闭症模型小鼠无法利用先验来生成预期并检测意外事件。

4. 瞳孔反应：缺乏预期驱动的惊讶信号

• 在野生型小鼠中，当出现统计上不可能的事件（如在左偏模块中出现高对比度的右向光栅）时，瞳孔直径会显著扩张（惊讶信号）。该效应依赖于先验信念的强度。
• 在自闭症模型小鼠中，该惊讶信号完全消失（所有基因型均无显著瞳孔扩张），进一步从自主神经系统层面证实了先验更新的缺陷。

机制模型与意义

模型：在典型发育中，感觉皮层利用先验知识生成预测，并与实际感官输入比较，产生“预测误差”信号（由额叶皮层等区域监测），用于更新先验。在自闭症相关基因突变中，感觉皮层无法有效编码和利用先验，导致预测误差信号异常。为了补偿，额叶皮层可能试图承担先验编码的角色，但无法生成正常的预测误差，最终表现为行为上的“先验更新迟钝”。

核心概念突破：

• 跨模型的共同表型：首次在三种不同遗传背景的自闭症小鼠模型中，发现了统一的计算（先验更新迟钝）和神经（皮层编码转移）异常，提示存在“共同终末通路”。
• 先验编码的皮层转移：提出自闭症中感觉皮层和额叶皮层的功能连接异常——感觉皮层未能有效编码先验，额叶皮层代偿性参与但功能不完整。
• 预测误差信号的缺失：直接证明自闭症模型小鼠缺乏感官预测误差信号，这是预测编码理论的一个核心预测。

临床与研究意义

诊断与分型：尽管自闭症遗传异质性高，但本研究发现的行为/神经表型可能作为跨亚型的生物标志物，用于评估治疗效果。

治疗靶点：靶向感觉皮层-额叶皮层环路，恢复感觉皮层对先验的正常编码，或增强额叶皮层的预测误差监测能力，可能改善认知灵活性。

计算精神病学：验证了在人类中提出的预测编码理论可在小鼠模型中直接检验，并揭示了具体的神经回路异常。

研究局限与未来方向

• 局限：仅使用雄性小鼠，未评估性别差异；行为任务为视觉判别，是否泛化到其他感觉模态或社会行为未知；未直接操纵神经活动来建立因果联系。
• 未来：在自闭症模型小鼠中使用化学遗传或光遗传激活感觉皮层先验编码，观察是否能挽救先验更新行为；在人类自闭症患者中使用功能磁共振成像检验感觉皮层-额叶皮层连接是否类似；研究发育过程中该表型何时首次出现，以及是否有早期干预窗口。

专家点评

BioGuider特邀评论员、计算精神病学家陈明（音译）教授评论：“这项研究的核心突破在于将计算模型与全脑电生理记录相结合，在多种自闭症小鼠模型中找到了共同的计算和神经‘指纹’。它支持了‘共同终末通路’假说——尽管自闭症的遗传起点各异，但最终可能汇聚到类似的神经计算异常（先验更新迟钝）。特别值得注意的是，该研究揭示了先验编码从感觉皮层向额叶皮层的转移，这为理解自闭症中感觉处理与认知控制之间的失衡提供了具体的环路机制。”

文献来源：
Noel, JP., Balzani, E., Acerbi, L. et al. A common computational and neural anomaly across mouse models of autism. Nat Neurosci 28, 1519–1532 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-01965-8

数据与代码可用性：

• 数据与代码：OSF (https://osf.io/fap2s/)
• 行为模型代码：GitHub (https://github.com/int-brain-lab/ibl-changepoint)
• 编码模型代码：GitHub (https://github.com/BalzaniEdoardo/PGAM)