在周围神经发育过程中，无髓轴突在紧密束集后被非髓鞘性施万细胞分离和包裹，而nmSCs是维持nmA完整性所必需的胶质细胞。这种从轴突-轴突到轴突-胶质细胞相互作用的转换是如何实现的，目前尚不清楚。2025年7月发表于《自然·通讯》的一项研究，通过小鼠坐骨神经单细胞转录组学发现，SC来源的SEMA3B或其轴突受体组分失活会导致nmA分离和nmSC包裹不完全，引发痛觉过敏和触诱发痛。相反，在SC中提高SEMA3B水平可加速nmA分离和包裹。SEMA3B瞬时促进nmA去束集，伴随细胞黏附分子的内吞，随后促进nmA-nmSC结合。在周围神经损伤后恢复SEMA3B表达可促进nmA-nmSC重新结合，并减轻痛觉过敏和触诱发痛。该研究表明，SEMA3B诱导的CAM转换促进了从轴突-轴突到轴突-胶质细胞相互作用的转换，从而促进nmSCs对nmA的包裹，这可能是通过加速恢复nmA完整性来减轻PN损伤诱导的疼痛的潜在治疗途径。
一、研究背景
| 概念 |
描述 |
| Remak束 |
非髓鞘性施万细胞包裹多个直径<1μm的无髓轴突形成的结构。nmSCs对维持nmA的功能和完整性至关重要。 |
| RB组装的关键步骤 |
轴突径向排序：前瞻性mSCs插入轴突束并包裹大直径（有髓）轴突；nmAs被nmSC突起分离和包裹形成RBs。 |
| 轴突束集 |
主要由细胞黏附分子介导，同时受经典的轴突导向分子（如Semaphorins和Ephrins）影响。 |
| 细胞黏附分子的重配置 |
发育、组织稳态和病理过程中的常见现象，如髓鞘化前有髓轴突上结间CAMs的内吞清除。 |
| 科学问题 |
识别促进nmA-nmA向nmA-nmSC相互作用转换的关键调节分子。 |
二、核心发现
2.1 SEMA3B在发育中的nmSCs中高表达
| 发现 |
证据 |
| 单细胞转录组学 |
在SC谱系中鉴定出SCPs、iSCs、pmSCs、pnmSCs、mSCs和nmSCs；在"轴突导向"通路中，Sema3b和Sema6d在SCs中显著上调，在pnmSCs和nmSCs中的水平略高于pmSCs和mSCs。 |
| 表达时程 |
Sema3b转录本在P0的SOX10+ SCs中表达，在P14达到峰值，维持高表至P28，后逐渐下降。SEMA3B蛋白仅在SOX10+MBP- SCs中检测到，这些SCs包裹多个nmAs。 |
2.2 SEMA3B对PN轴突束集、径向排序和髓鞘化非必需
| 实验 |
结果 |
| Sox10Cre;Sema3b^(loxp/loxp)胚胎 |
E12.5和E14.5 PN轴突束集无改变 |
| DhhCre;Sema3b^(loxp/loxp) (Sema3b^(∆SC))成年 |
SC存活、增殖、分化正常；细胞组成、组织、髓鞘化状态无差异 |
2.3 SEMA3B是nmA分离、包裹和完整性所必需的
| 基因型 |
RB表型 |
行为 |
| 对照 |
P60时nmSC突起几乎包裹所有小直径轴突 |
正常 |
| Sema3b^(∆SC) |
nmAs部分包裹，许多未分离；nmSC突起伸入神经内膜间隙；nmA与nmSC接触表面积↓ |
热和机械 withdrawal thresholds ↓（热痛觉过敏和触诱发痛） |
| Plp1CreERT2;Sema3b^(loxp/loxp) (Sema3b^(i∆SC)) |
类似Sema3b^(∆SC) |
— |
2.4 提高SEMA3B表达加速nmA分离和包裹
| 基因型 |
表型 |
| DhhCre;Rosa26^(floxed-stop-Sema3b) (Sema3b^(tgSC)) |
P7和P28时nmA分离和包裹显著增加（RB组装加速） |
2.5 潜在的SEMA3B受体组分存在于nmAs上
| 受体组分 |
表达模式 |
证据 |
| NRP1 |
DRG中nmSNs高表达；特异性在CGRP+和TH+ nmAs中检测到 |
snRNA-seq、FISH、免疫检测 |
| L1CAM |
nmSNs中高水平表达；在nmAs上与NRP1共检测 |
snRNA-seq、免疫检测 |
2.6 NRP1和L1CAM是nmA分离和包裹所必需的
| 基因型 |
RB表型 |
| AdvillinCre;Nrp1^(loxp/loxp);L1cam^(loxp/loxp) (Nrp1/L1cam^(∆SN)) |
nmA分离和包裹不完全（类似Sema3b^(∆SC)）；缺陷比单Nrp1^(∆SN)或L1cam^(∆SN)更显著 |
2.7 SEMA3B需要NRP1和L1CAM调节轴突形态
| 实验 |
结果 |
| SEMA3B处理DRG神经元 |
轴突丝状伪足回缩，生长锥塌陷 |
| STED显微镜 |
SEMA3B诱导NRP1+L1CAM+ foci增加 |
| Nrp1^(∆SN)或L1cam^(∆SN)轴突 |
SEMA3B诱导的轴突反应↓；双重缺失效应更显著 |
2.8 SEMA3B促进局部轴突去粘附和CAM清除
| 实验 |
结果 |
| SEMA3B处理束状SN轴突 |
轴突珠状化，束状轴突在珠状化位点局部分离 |
| snRNA-seq |
nmSNs中L1cam和Cdh2高表达 |
| STED成像（未成熟RB） |
L1CAM和CDH2在nmA束接触区高表达，在nmSC板状伪足近端轴突区域信号较弱 |
| Dynasore（内存抑制剂）预处理 |
减少SEMA3B诱导的珠状化和去粘附；阻止SEMA3B介导的L1CAM和CDH2细胞表面表达↓；减少L1CAM与早期内体标志物EEA1共定位 |
| Sema3b^(tgSC) |
nmA中L1CAM和CDH2水平↓ |
| Sema3b^(∆SC) |
nmA中L1CAM和CDH2水平↑ |
2.9 SEMA3B介导的去粘附是瞬时的
| 实验 |
结果 |
| SCs或SNs在L1CAM/CDH2包被表面培养 |
急性（1小时）SEMA3B处理促进细胞脱离；慢性（24小时）处理导致重新附着 |
| 成熟RB STED成像 |
在nmSC板状伪足与轴突接触区检测到高水平的轴突L1CAM和CDH2 |
2.10 SEMA3B加速PN损伤后RB重组并减轻疼痛
| 实验 |
结果 |
| PN损伤后SC转录组 |
nmSC标志物（Scn7a、L1cam、Sema3b）↓ |
| PSNL后Sema3b^(tgSC) |
SC中Sema3b表达↑；未包裹nmAs数量↓；RB重组加速；热/机械 withdrawal thresholds↑（疼痛↓） |
三、提出的模型
发育过程中：
PN损伤后：
四、研究意义与未来方向
| 领域 |
意义 |
| 发育神经生物学 |
首次揭示胶质细胞来源的SEMA3B通过促进CAM转换驱动轴突-轴突向轴突-胶质细胞相互作用转换 |
| 周围神经损伤修复 |
PN损伤后恢复SEMA3B表达可加速RB重组并缓解疼痛，提示潜在治疗策略 |
| 分子机制 |
将Semaphorin信号与细胞黏附分子的内存清除联系起来，为理解细胞-细胞相互作用转换提供新视角 |
未解问题：
-
mSCs是否释放类似因子促进有髓轴突-胶质细胞相互作用转换？
-
SEMA3B如何影响周期性膜骨架组织？
-
除NRP1/L1CAM外，其他潜在受体（NRP2、PLXNA成员）的贡献？
-
SEMA3B信号是否也稳定轴突-胶质细胞接触（除初始破坏轴突-轴突相互作用外）？
五、结论
该研究揭示了周围神经发育中一个关键的分子开关：SC来源的SEMA3B通过诱导nmA上CAMs的内存清除，瞬时破坏nmA-nmA粘附，从而促进nmA-nmSC相互作用和Remak束组装。这一机制对于nmA的分离、包裹和完整性至关重要，其失调导致神经病理性疼痛。在PN损伤后恢复SEMA3B表达可加速RB重组并缓解疼痛，为治疗神经损伤诱导的慢性疼痛提供了潜在新策略。
论文信息：
Nature Communications volume 16, Article number: 5835 (2025)
DOI: 10.1038/s41467-025-61318-8
(责任编辑：glia) |