肥胖可能留下一种细胞记忆，持续驱动身体在减重后重新增重。美国哈灵顿发现研究所（Harrington Discovery Institute at University Hospitals）与凯斯西储大学（Case Western Reserve University）的研究人员发现了一种机制，可能解释肥胖的两个顽固特征：为何减掉的体重总是反弹，以及为何肥胖易感性会从母亲传递给孩子。这项发表于《Cell Reports》的研究表明，肥胖会在脂肪细胞中留下分子记忆，即使体重下降，这种记忆仍会持续加剧饥饿信号。
脂肪细胞的“肥胖记忆”：TGF-β1触发持久表观遗传改变
研究聚焦于asprosin——一种由脂肪组织释放、向大脑发出刺激食欲信号的激素。在小鼠实验中，肥胖改变了脂肪细胞的活性，导致减重后asprosin水平仍持续升高，形成所谓的“肥胖记忆”。来自公开人类数据集的分析也支持这一机制，但研究人员仍需直接确认其在人体中是否以相同方式运作。
研究团队首先探究了肥胖期间asprosin产量上升的原因。实验指向TGF-β1——一种炎症信号分子。短暂暴露于TGF-β1即可产生持久的表观遗传改变，即在不改变DNA序列的情况下改变基因行为。这种改变在TGF-β1水平恢复正常后仍持续数周。即使小鼠减掉全部多余体重，其脂肪细胞仍继续产生更多asprosin，维持更强的食欲信号。
“想象一下，尽管已经减重，一个刺激食欲的信号却日复一日地卡在‘开启’位置，”研究资深作者、哈灵顿发现研究所罕见病项目研究员兼副主任、凯斯西储大学医学院医学、遗传学与基因组学副教授Atul Chopra博士解释道。“我们的发现提示了为何治疗结束后体重反弹如此难以预防。同样的信号还可以通过胎盘从母亲传递给婴儿，导致孩子出生时就带有程序化的肥胖易感性。这可能也解释了为何肥胖会成为如此严重的流行病，以及为何这一循环代代延续。”
“开关”机制：GLP-1药物无法触及的生物学记忆
“这就像按下一个电灯开关，即使手指移开，灯仍然亮着，”Chopra博士说。“即使小鼠减掉全部多余体重、TGF-β1恢复正常，脂肪细胞中的这个开关仍然保持开启，使asprosin和食欲持续升高。这为我们提供了分子层面的解释：GLP-1药物在服用期间抑制食欲，却无法修复驱动饥饿回升的潜在生物学记忆。同样的信号穿过胎盘，在出生前就编程了婴儿的脂肪细胞。”
GLP-1药物帮助人们减重，部分是通过减少饥饿感和增加饱腹感实现的。然而，它们只是在治疗持续期间控制食欲，而非抹去那些可能使身体准备好重新饥饿的细胞变化。如果asprosin机制在人类中同样运作，这可能有助于解释为何停用这些药物后体重通常会反弹。
这一发现强化了一个观点：肥胖复发不仅仅是自律失败。据Chopra博士所言，脂肪组织可以保留生物学改变，在一个人减重后很长时间内继续影响食欲。“我们需要将肥胖视为一种留下持久生物学疤痕的疾病，而不仅仅是暂时的体重超标状态，”他说。
阻断通路：预防反弹与代际传递的新靶点
制药公司正在寻找能够在药物结束后保护减重效果的治疗方法。新发现的通路提供了一个可能的补充靶点。未来的疗法或许不只是在使用期间抑制食欲，而是削弱促进反弹体重增加的持续信号。
为了直接测试该通路，团队在多个节点进行了干预，从负责产生asprosin的基因到响应激素的大脑受体。在小鼠中阻断该通路，既防止了节食后的体重反弹，也阻止了肥胖易感性从母代向子代的传递。
“这些模式已被观察了数十年，但没有人知道使肥胖如此顽固或如何跨代传递的确切分子机制，”Chopra博士补充道。“我们想找到这种持续性的生物学基础。”
研究人员还测试了核心结果能否被独立重复。由Seth J. Field博士领导的独立实验室证实了细胞改变的持续性。Field是哈灵顿发现研究所医师-科学家项目主任兼首席科学官，也是凯斯西储大学医学院教授。对现有小鼠和人类数据集的分析提供了与发现一致的额外证据。
这项工作为体重反弹提供了潜在解释，但大部分实验证据来自小鼠。研究人员现在需要确定人类脂肪细胞在减重后是否保留相同的表观遗传记忆，并确定asprosin在多大程度上影响人类的长期体重结果。
团队还计划研究疗法能否安全阻断asprosin或重置使其产量升高的表观遗传改变。此类治疗可能与GLP-1药物联合使用，或在之后使用，以帮助维持减重效果。“鉴于对持久肥胖治疗的需求，我们感兴趣的是asprosin阻断疗法能否与GLP-1治疗联合或在其后使用，以防止反弹，”Chopra博士总结道。
DOI: 10.1016/j.celrep.2026.117809