对于全球近百万多发性硬化（MS）患者而言，现有疗法只能延缓疾病进展、减少复发，却无法在神经功能丧失后将其恢复。这种自身免疫性疾病通常在20至40岁之间发病，免疫细胞错误攻击包裹神经轴突的髓鞘，破坏大脑与身体之间的信号传导，导致视力丧失、极度疲劳和进行性肌无力。尽管部分患者会经历长期缓解，但重症可带来危及生命的并发症，MS仍是年轻人中最常见的致残性神经疾病，患者平均预期寿命缩短七年。
如今，一种名为Kamuvudine K-9的实验性药物在MS小鼠模型中逆转了瘫痪和视力丧失。这项由UVA Health科学家Jayakrishna Ambati博士领导的研究发表于《Science Translational Medicine》，为MS治疗开辟了全新思路。
从HIV药物到K-9：靶向炎症小体的意外发现
K-9的诞生源于一项意外发现。Ambati此前发现，已获批的HIV药物——核苷类/核苷酸类逆转录酶抑制剂（NRTIs）——能够阻断炎症小体激活，而炎症小体是驱动炎症反应的关键分子平台。炎症小体激活会促使促炎细胞因子IL-1β和IL-18成熟释放，引发级联炎症，在MS中被认为参与髓鞘破坏。基于这一机制，Ambati开发了K-9，一种NRTIs衍生物，动物实验显示其比母体药物更安全、更有效。
健康记录也为NRTIs与MS的关联提供了线索。研究团队分析了超过300万人的健康保险数据，发现NRTIs使用与MS发病风险降低41%相关；在已确诊MS的患者中，NRTIs使用与年复发率降低36%相关。需要强调的是，这些流行病学关联针对的是K-9所源自的HIV药物，而非K-9本身。
小鼠实验：功能恢复与神经保护兼得
小鼠实验使研究者得以同时评估K-9对神经功能和神经组织的影响。结果显示，接受K-9治疗的MS模型小鼠不仅运动能力和视力恢复，其神经纤维及髓鞘绝缘层也得到保留。此外，K-9阻止了神经丝轻链（NfL）水平的升高——NfL是血液中神经损伤的标志物，其升高通常提示轴突损伤。在同一实验中，接受一种已获批MS药物的动物功能恢复程度远低于K-9治疗组。
“大多数MS疗法旨在预防下一次发作。令人瞩目的是，K-9不仅阻止了神经功能进一步恶化，动物还恢复了已经丧失的功能，”Ambati表示。他是UVA高级视觉科学中心创始主任、UVA医学院眼科学系DuPont Guerry III讲席教授。“当这种功能恢复与神经组织保护、NfL反应以及人类流行病学发现综合考虑时，我们认为有充分理由在患者中测试这一方法。”
临床前景与更广泛的神经退行性疾病
K-9目前仍处于MS实验阶段，需要对照临床试验来确定其能否在人体中产生类似恢复效果。该药物已进入眼科疾病试验，包括糖尿病性黄斑水肿和甲状腺眼病，这些临床经验可能加速其在MS中的评估。由于炎症小体激活和轴突损伤也与其他神经退行性疾病有关，研究者希望这些发现能超越MS领域。K-9计划在肌萎缩侧索硬化（ALS）中进行测试。
“炎症小体抑制现已被公认为多种炎症性疾病治疗的前沿方向，”Ambati说。“K-9及相关化合物K-8已在黄斑变性中显示出显著疗效，它们也可能对阿尔茨海默病和帕金森病等其他疾病有益。”
该研究由UVA战略投资基金、美国国立卫生研究院多项基金、DuPont Guerry III讲席教授基金以及Eli W. Tullis夫妇捐赠支持。
DOI: 10.1126/scitranslmed.aei2870