导语：成熟少突胶质细胞（OLs）产生髓鞘的能力下降对脱髓鞘疾病和衰老中的髓鞘再生产生负面影响，但其潜在机制尚不完全清楚。2024年9月12日，《自然·神经科学》在线发表了一项来自四川大学、辛辛那提儿童医院医学中心等机构的重要研究（2024年第27卷2073–2085页）。研究者识别出一种成熟OL富集的转录辅调节因子DOR（糖尿病和肥胖相关基因/TP53INP2），其在多发性硬化（MS）患者脱髓鞘病变和衰老OL谱系细胞中表达下调。在小鼠中敲除Dor导致髓鞘形成和髓鞘再生缺陷。机制上，DOR与SOX10协同作用，共同占据关键髓鞘相关基因（如编码OL富集脯氨酸丰富因子的Prr18）的增强子，并调控α-酮戊二酸（αKG）生物合成相关基因的调控元件，对αKG产生和脂质生物合成至关重要。补充αKG可恢复Dor缺陷成年小鼠的OL成熟缺陷，改善溶血卵磷脂诱导的脱髓鞘后的髓鞘再生，并增强17月龄老年小鼠的认知功能。该研究表明，激活成熟OL中的αKG代谢可促进脱髓鞘和衰老过程中的髓鞘产生。
研究背景：髓鞘再生的障碍与挑战
髓鞘再生的重要性
成熟OLs产生的髓鞘对轴突完整性、神经冲动传导至关重要。在MS等脱髓鞘疾病和正常衰老中，髓鞘再生能力下降，导致持续的神经功能障碍和认知衰退。然而，成熟OLs在髓鞘再生中的内在调控机制尚不完全清楚。
已知的髓鞘再生障碍因素
- OL前体细胞分化阻滞（Kuhlmann et al., Brain, 2008）
- 年龄相关代谢和表观遗传改变（Neumann et al., Mult Scler, 2019）
- 胆固醇清除缺陷（Cantuti-Castelvetri et al., Science, 2018）
- 微环境抑制信号（如WNT、BMP）
本研究的切入点
- DOR（糖尿病和肥胖相关基因，亦称TP53INP2）是一种转录辅调节因子，已知参与自噬和代谢调控
- 研究者发现DOR在成熟OLs中富集，且在MS病变和衰老中下调
- 假设：DOR是成熟OLs维持髓鞘能力的关键调节因子，其下调导致髓鞘再生失败
核心发现之一：DOR在成熟OLs中富集，在MS病变和衰老中下调
人类MS病变中的DOR表达
- 正常表现白质：DOR在CC1+成熟OLs中高表达
- 活动性/慢性活动性MS病变：CC1+ OLs数量减少，DOR+ CC1+细胞比例显著下降
- DOR主要定位于成熟OLs，而非PDGFRα+ OPCs
小鼠发育和衰老过程中的动态变化
- 发育期：DOR在P7-P14（髓鞘形成高峰期）在OLs中高表达
- 成年后：表达水平下降
- 衰老（17月龄）：DOR+ CC1+ OLs比例进一步降低
- 细胞类型特异性：DOR主要定位于成熟OLs，而非OPCs
结论：DOR表达与OL成熟和髓鞘形成活性正相关，且在MS和衰老等髓鞘再生受损条件下下调。
核心发现之二：Dor缺失导致髓鞘形成和髓鞘再生缺陷
髓鞘形成缺陷
- Dor cKO小鼠（Olig1-Cre或Cnp-Cre介导的OL谱系特异性敲除）：
- 新生期（P10-P14）：MBP、PLP1 mRNA和蛋白水平显著降低，髓鞘厚度（g-ratio）增加
- 成年期（P60）：髓鞘缺陷持续存在，但无明显OL丢失或凋亡
- OPC增殖和分化：无明显影响（表明DOR主要作用于成熟OLs）
髓鞘再生缺陷
- 溶血卵磷脂（LPC）诱导的脊髓局灶性脱髓鞘模型：
- Dor iKO（Plp-CreERT；他莫昔芬诱导）在成年期敲除Dor
- 21天损伤后：对照小鼠有大量CC1+成熟OLs和髓鞘再生；Dor iKO小鼠再生OLs减少，髓鞘再生严重受损
- 机制：不是由于OPC增殖或存活问题，而是成熟OLs的髓鞘化能力受损
结论：DOR是成熟OLs执行髓鞘形成和髓鞘再生功能所必需的。
核心发现之三：DOR与SOX10协同激活髓鞘相关基因表达
基因组定位
- CUT&Tag-seq：在成熟OLs中，DOR结合峰主要位于增强子区域，且与H3K27ac（活性增强子标记）和SOX10（OL谱系主转录因子）结合位点高度重叠
- 共占据：DOR和SOX10共同占据Prr18（编码OL富集、脯氨酸丰富因子）、Mbp、Plp1等关键髓鞘基因的增强子
- 转录组分析：Dor cKO O4+ OLs中，与髓鞘形成、脂质代谢相关的基因表达下调
功能验证
- 荧光素酶报告基因：DOR和SOX10共表达可协同激活Prr18增强子驱动的转录
- ChIP-qPCR：在Dor cKO OLs中，SOX10在Prr18增强子上的结合减少，表明DOR促进SOX10的染色质结合
结论：DOR作为转录辅激活因子，与SOX10协同调控髓鞘基因表达。
核心发现之四：DOR调控α-酮戊二酸代谢和脂质生物合成
代谢组学分析
- Dor cKO OLs：αKG水平显著降低，同时脂质合成中间体（如乙酰辅酶A、丙二酰辅酶A）减少
- 补充αKG：可恢复Dor缺陷OLs的脂质合成和髓鞘形成能力
机制
- DOR直接结合并激活Idh3a（编码异柠檬酸脱氢酶3α）等αKG合成基因的增强子
- αKG是脂质合成的关键底物，也是表观遗传修饰（如组蛋白去甲基化）的辅因子
结论：DOR通过促进αKG产生，支持OLs的脂质代谢和髓鞘形成。
核心发现之五：补充αKG促进老年小鼠髓鞘再生和认知功能
老年小鼠模型
- 17月龄老年小鼠：腹腔注射αKG（100 mg/kg，每日一次，连续14天）
- 髓鞘再生：在LPC诱导的脱髓鞘模型中，αKG处理组髓鞘再生显著增强
- 认知功能：αKG处理改善了老年小鼠的空间学习和记忆（Morris水迷宫测试）
结论：补充αKG可逆转衰老相关的髓鞘再生障碍，并改善认知功能。
总结与展望
本研究揭示了DOR-αKG代谢轴在成熟OLs髓鞘形成和再生中的关键作用，为治疗MS和衰老相关的髓鞘疾病提供了新靶点。未来研究可探索DOR激动剂或αKG补充疗法的临床转化潜力。
参考文献： Sun et al. Nature Neuroscience, 2024, 27: 2073–2085.