近日，国际知名演化生物学家、中央研究院院士李文雄在《自然通讯》（Nature Communications）上发表了题为“DNA复制时序与选择塑造癌症基因组核苷酸变异图谱”的研究论文。该研究证实，DNA复制时序和自然选择在形成癌症基因组中的核苷酸变异图谱中起着关键作用。
李文雄院士是国际著名的遗传学家，曾获得多项学术荣誉，包括美国艺术与科学院院士、美国国家科学院院士以及中央研究院第22届院士。2003年，他提出了“分子时钟”研究方法，极大地推动了人类基因奥秘的揭示，并因此荣获基因与演化领域的国际最高殊荣“巴仁奖”（Baizan Prize），成为该奖项自设立以来第三位获奖者，也是首位华人获奖者。
癌症是全球范围内的“头号杀手”之一。世界卫生组织报告显示，2008年全球约有1270万癌症新发病例，760万人死于癌症。在发展中国家，癌症新增病例占比高达56%。据推测，到2020年前，全球每年将新增1500万癌症患者。
所有癌症均由突变引起，这些突变被称为体细胞突变，是在个体一生中，正常细胞DNA逐渐积累变化所致。发生突变的体细胞在与正常细胞的生存竞争中不断进化，最终演变为永生不死的癌细胞。癌细胞无限增殖，导致肿瘤形成。在癌变过程中，每一次体细胞突变都会在基因组上留下印记，如同加盖印戳。通过分析基因组上不同时期体细胞变异留下的印记，可以重建癌细胞的完整进化史。
此外，癌细胞的形成如同所有自然选择（达尔文）过程一样，受到环境选择压力和细胞适应性策略的支配。仅关注遗传改变而忽视适应性情况来研究癌症及其增殖，很可能是徒劳的。在化疗的“自然压力”下，耐药性癌细胞群常常会发生进化。因此，比较癌细胞与生物体的进化对于阐明癌症的遗传基础具有重要意义。
在这项研究中，研究人员分析了超过400个癌症基因组的体细胞突变，发现在S期，体细胞单核苷酸变异（SNV）的频率随复制时间增加而升高，这一趋势比生殖细胞SNV和体细胞大型结构改变（包括扩增和缺失）更为显著。在癌细胞中，非同义与同义SNV的比值高于生殖细胞，表明体细胞突变受到的净化选择较弱。在频繁突变的基因中，只有癌症驱动基因显示出强阳性选择的迹象。尽管频繁突变基因在晚复制区域富集，但癌症驱动基因在晚复制区域的分布却减少。这些结果表明，复制时序在癌细胞SNV图谱的形成中发挥了显著作用。
（生物通：何嫱）