细菌耐药性是指细菌对抗生素产生抵抗能力,导致药物疗效下降甚至失效。中国药学会科技开发中心特聘专家周筱青在题为《细菌耐药性和抗菌药物》的讲座中详细阐述了细菌产生耐药性的两种方式,并强调滥用抗生素是加速耐药性发展的关键因素。数据显示,1996年至2000年间全球仅有6种抗生素问世,而20世纪70年代高峰期5年内曾有52种新药上市。这一鲜明对比凸显了抗生素研发的严峻困境,合理使用现有抗生素已成为亟待解决的全球性挑战。
周筱青指出,细菌耐药性分为固有性耐药和获得性耐药两种类型。固有性耐药(天然耐药性)源于细菌自身的基因特征,早在19世纪70年代,科学家就发现微生物之间存在拮抗现象。1877年,研究者观察到普通微生物可抑制炭疽杆菌,提示细菌可能天然携带耐药基因。20世纪90年代后的研究进一步证实,自然界中微生物分为两类:一类能产生合成基因(如放线菌),其中常同时存在耐药基因;另一类不能产生合成基因,但通过突变和进化获得对抗其他细菌的能力。这些耐药基因在细菌体内参与代谢调控和信号传递,维持着微妙的生态平衡。然而,人口增长、经济发展、国际旅行和生态变化等因素加速了耐药基因的传播。微生物种类远超所有物种之和,人体携带的细菌数量也远多于自身细胞,有生物学家甚至认为微生物才是地球的真正主宰。
获得性耐药(选择性耐药)则是细菌接触抗生素后,因生存代谢途径改变而产生的耐药性。周筱青解释,在自然状态下,同种细菌中敏感菌通常占优势,耐药菌处于弱势。但抗生素的使用打破了这一平衡:抗生素选择性杀灭敏感菌,导致耐药菌获得生存优势,并进一步变异和进化,从单一耐药发展为多重耐药。这种被人类强化的自然现象称为“抗生素选择性压力”。所有抗生素的使用,无论是否合理,都会对细菌菌落施加选择性压力,且用量越大,压力越强。因此,不适当使用抗生素会直接促进耐药性的发生。更严重的是,耐药菌可在人群中传播,即使从未使用过抗生素的人也可能成为受害者。世界卫生组织报告指出,微生物凭借每天百万次的复制能力展现出强大的进化优势,使抗生素在与细菌的对抗中屡屡处于被动。
回顾抗生素发展史,20世纪50至70年代是研发的黄金时期,尤其在1971至1975年间达到顶峰,5年内共有52种新抗生素问世。然而,自80年代起研发速度显著放缓,1996至2000年间仅6种新抗生素上市。2008至2009年,美国FDA批准了36个新分子实体药物,无一为抗生素;同期欧盟批准的38个新药中也没有抗生素。由于抗生素市场周期长、利润低,全球最大的15家制药公司已纷纷转移研发方向,目前其新药研发项目中抗生素仅占1.6%。世界卫生组织曾尝试开发非抗生素药物(如抗体、拮抗剂)治疗感染性疾病,但至20世纪末均未取得理想效果。目前抗感染治疗仍主要依赖抗生素。周筱青强调,在耐药时代,如何合理应用现有抗生素已成为一项严峻的历史使命。