尽管癌症治疗取得了显著进步，但早期发现仍然是改善预后、降低死亡率的最关键因素。癌症基因组学的飞速发展，不仅绘制了各类肿瘤的体细胞突变和DNA甲基化图谱，还揭示了一个深刻影响癌症预防策略的新现象：携带癌症相关突变的小规模克隆在看似正常的组织中普遍存在，且随年龄增长而增多，但其中只有极少数会最终发展成恶性肿瘤。

2026年3月2日，剑桥大学的Muxin Gu、Woody Z. Zhang、Rebecca C. Fitzgerald、Alexander M. Frankell和George S. Vassiliou在《自然-遗传学》上发表了一篇重磅综述。该综述系统地概述了基于基因组学的癌症早期检测策略，并着重讨论了如何利用对癌前突变克隆的遗传学新见解，构建风险分层框架，以识别高风险个体，从而在癌前或早期恶性阶段进行有效干预。

核心策略：从“寻找癌症”到“管理风险”

该综述将基因组学在癌症早期防控中的应用划分为三个相互关联的层面：

1. 基于液体活检的早期检测

液体活检通过分析血液或其他体液中的循环肿瘤DNA，为早期癌症检测提供了微创、可重复的手段。核心技术路径包括：

• 突变检测：识别ctDNA中携带的癌症特征性点突变、插入缺失等。关键技术挑战在于信噪比极低，早期肿瘤释放的ctDNA含量非常少。

• 甲基化检测：分析ctDNA的DNA甲基化模式。甲基化改变在癌变早期即已发生，且具有组织特异性，因此可同时实现癌症检测和肿瘤溯源。

• 片段组学分析：肿瘤来源的ctDNA片段长度、末端序列等物理特征与正常cfDNA不同。通过分析全基因组的片段化模式，可高灵敏度地检测多种癌症，甚至区分肿瘤类型。

目前，基于甲基化或片段组学的多癌种早期检测血液检测已在大型队列（如PATHFINDER、NHS-Galleri研究）中进行临床验证，展现出筛查应用的前景。

2. 基于遗传风险的风险分层

基因组学同时提供了评估个体患癌先天风险（胚系突变）和后天累积风险（体细胞突变）的工具。

• 高危胚系突变筛查：针对已知的癌症易感基因（如乳腺癌、卵巢癌的BRCA1/2，结直肠癌的错配修复基因，Li-Fraumeni综合征的TP53）进行检测，可识别遗传性癌症综合征的高危个体，并为其制定个性化的加强筛查（如乳腺MRI）、预防性手术（如预防性输卵管-卵巢切除）等管理方案。

• 多基因风险评分：对于由多个效应较小的常见变异共同影响的癌症（如前列腺癌、乳腺癌），可基于全基因组关联分析结果构建PRS，评估个体的多基因背景风险。PRS有助于在普通人群中进一步细化风险分层，指导筛查起始年龄和频率，例如指导前列腺癌的PSA筛查决策。

3. 癌前病变的精准监测与拦截

这是当前癌症预防研究最令人振奋的前沿领域。通过对癌前病变（如Barrett食管、结直肠腺瘤、肺非典型增生、意义未明的克隆性造血）进行基因组分析，可以预测其恶性转化风险，从而对高风险病变进行主动干预，避免过度治疗。

• 关键进展：研究发现，许多癌前病变（如CHIP、Barrett食管）的恶变风险与其携带的特定基因突变（如TP53突变、双等位基因失活）、突变累积负荷、等位基因状态及基因组拷贝数改变密切相关。

• 临床实践：综述列举了成功转化的实例，包括利用Cytosponge结合甲基化标志物（如TFF3、p16、NDRG4等）对Barrett食管进行风险分层；以及基于CHIP突变谱（TP53、IDH1等）预测血液癌风险的前瞻性模型（如克隆性造血风险评分）。在炎症性肠病相关异型增生中，通过低深度全基因组测序分析染色体不稳定性，也可有效预测高级别肿瘤的发生。

挑战与未来方向

尽管前景光明，该领域在广泛应用前仍需应对一系列挑战：

• 检测技术的革新：需要更高灵敏度和特异性的检测技术，以可靠捕捉早期肿瘤释放的微量信号，并克服克隆性造血带来的背景干扰。

• 临床验证的复杂性：新的生物标志物和风险模型必须经过大规模、前瞻性的临床试验验证，证明其能够降低癌症特异性死亡率且具有成本效益，才能被指南采纳并进入临床实践。

• 风险模型的完善：现有模型（如BOADICEA）主要由欧洲人群数据构建，在其他种族背景下的适用性需要校准和验证。

• 实施障碍：需建立清晰的临床路径，确保高风险个体能够获得及时的后续检查、咨询和干预措施，同时避免对低风险人群造成不必要的心理负担和过度医疗。

• 新型样本采集：开发更具可及性和患者接受度的样本采集方法（如Cytosponge、尿液、阴道分泌物、唾液、甚至呼吸分析），将有助于筛查的规模化推广。

结论

基因组学正在深刻地重塑癌症早期防控的格局。它不仅使我们能够通过液体活检“看见”身体深处将要发生的癌变，还能通过分析先天和后天遗传风险，对人群进行精细的风险分层，并以前所未有的精度预测癌前病变的未来走向。这场技术革命的核心目标，是把癌症从一种晚期、致死性疾病，转变为一种能够早期发现、精准管理、甚至主动拦截的慢性病。

参考文献

1. Gu, M., Zhang, W.Z., Fitzgerald, R.C. et al. (2026). Harnessing genomics for early cancer detection, risk stratification and prevention. Nature Genetics, 58, 704–716.

2. Klein, E. A. et al. (2021). Clinical validation of a targeted methylation-based multi-cancer early detection test. Ann. Oncol.

3. Schrag, D. et al. (2023). Blood-based tests for multicancer early detection (PATHFINDER). Lancet.

4. Weeks, L. D. et al. (2023). Prediction of risk for myeloid malignancy in clonal hematopoiesis. NEJM Evid.

5. Ross-Innes, C. S. et al. (2017). Risk stratification of Barrett’s oesophagus using a non-endoscopic sampling method with a biomarker panel. Lancet Gastroenterol. Hepatol.