乳腺癌肿瘤并非单一细胞团块，而是由快速增殖的癌细胞、免疫细胞、新生血管以及暂时停止分裂的休眠癌细胞组成的复杂生态系统。这些休眠细胞能够逃避针对活跃增殖的化疗药物，在治疗结束后重新激活，导致肿瘤复发或转移。近日，来自英国MRC医学科学实验室（LMS）、帝国理工学院和伦敦大学学院遗传学研究所的研究团队，通过整合单细胞RNA测序和空间转录组学数据，首次在未经治疗的肿瘤中精确定位了休眠癌细胞的“藏身之处”，并揭示了其周围的保护性微环境。相关成果发表于《Genome Medicine》期刊。

休眠癌细胞：隐藏的威胁

研究团队利用公开的乳腺癌转录组数据，分析了肿瘤内不同细胞类型的空间分布。他们发现，休眠癌细胞并非随机散布，而是聚集在特定的“生态位”中，周围环绕着CXCL10阳性的巨噬细胞和肌成纤维细胞。这些支持细胞可能形成物理屏障，阻止免疫细胞和药物进入，从而保护休眠癌细胞。共同通讯作者、LMS细胞周期控制组负责人Alexis Barr博士强调：“休眠癌细胞非常危险，它们能躲过化疗，潜伏在肿瘤中，之后重新激活驱动增殖。如果要实现长期控制肿瘤并防止复发，我们必须关注这些细胞。”该研究还发现，休眠癌细胞在治疗前就已存在，且不仅出现在生长缓慢的肿瘤中，也出现在侵袭性肿瘤中，这颠覆了以往认为休眠状态仅与惰性肿瘤相关的观点。

空间图谱揭示肿瘤异质性

为了绘制肿瘤的“生态地图”，研究团队结合了单细胞RNA测序（可揭示每个细胞的基因表达状态）和空间转录组学（可显示细胞在组织中的位置）。分析显示，肿瘤内存在明显的区域划分：增殖区域和休眠区域。休眠区域中，补体通路（免疫系统的一部分）活性显著增强，这可能为靶向治疗提供了新机会。共同通讯作者、UCL计算生物学专家Maria Secrier博士指出：“我们发现，类似治疗耐药的细胞在治疗前就已存在于肿瘤中，这表明耐药特性可能并非治疗诱导产生，而是肿瘤固有的异质性。”这一发现提示，针对单一靶点的疗法可能无法根除所有癌细胞，需要针对不同区域设计联合用药方案。

微环境“盾牌”与治疗策略

研究进一步分析了休眠癌细胞周围的细胞组成，发现巨噬细胞和成纤维细胞可能被招募来保护休眠细胞。Maria Secrier博士说：“癌细胞被这些巨噬细胞和成纤维细胞包裹，我们推测它们充当休眠癌细胞的‘盾牌’。但因果关系尚不明确：是周围细胞将癌细胞推入休眠状态，还是癌细胞主动改变周围环境？很可能两者兼有。”基于这些发现，研究团队提出，未来的治疗策略应同时针对增殖和休眠区域。例如，补体通路抑制剂、巨噬细胞或成纤维细胞靶向药物，可能与常规化疗联合使用，以清除所有癌细胞。Alexis Barr博士补充道：“显然，关注增殖癌细胞很重要，但我们也需要理解休眠癌细胞群体，而这一领域研究相对不足。”该研究的预测仍需实验验证，但定位治疗前存在的耐药区域，并识别其支持细胞，为开发更持久的癌症疗法迈出了重要一步。