胶质母细胞瘤是成人中最常见且最具侵袭性的脑癌，治疗极具挑战。近日，香港大学医学院（HKUMed）与香港基因组研究所（HKGI）合作的临床神经科学联盟（CNC）取得重大突破，他们利用先进的长读长单细胞RNA测序技术，首次构建了迄今为止最全面的胶质母细胞瘤异构体多样性图谱。这项研究揭示了数千种传统短读长测序无法检测到的肿瘤特异性遗传异构体，其中一部分有望成为新一代个性化癌症疫苗和免疫疗法的新靶点。该研究成果已在国际著名期刊《自然-通讯》（Nature Communications）上发表。

胶质母细胞瘤因其肿瘤细胞的高度异质性而闻名，即使在同一患者体内，肿瘤细胞的行为、生长和对治疗的反应也可能大相径庭。理解这种细胞多样性对于开发更有效的治疗方法至关重要。人体内的每个基因都能产生略有不同的遗传指令版本，即异构体。这些变异深刻影响细胞功能，在癌症中，它们可能决定肿瘤细胞是否能被免疫系统识别或逃避免疫监视。然而，以往用于研究单个癌细胞的技术只能读取基因信息的短片段，这极大地限制了研究人员在单细胞分辨率下识别全长异构体的能力。

为了克服这一技术瓶颈，CNC脑肿瘤分会负责人、香港大学医学院临床肿瘤学系临床助理教授Aya El Helali博士领导的研究团队，采用了先进的长读长单细胞RNA测序技术。他们对来自27名胶质母细胞瘤患者的超过21万个独立细胞进行了深入分析，成功绘制出涵盖肿瘤细胞及其微环境中免疫细胞和基质细胞的异构体多样性图谱。这项前所未有的细胞图谱揭示了数千种以前未被注释的异构体，包括许多仅存在于肿瘤细胞中而健康组织中完全缺失的新型异构体。

更重要的是，研究团队预测这些肿瘤特异性异构体中的一部分能够与主要组织相容性复合体（MHC）I类分子强结合。MHC I类分子负责将异常蛋白质呈递给免疫系统，从而使免疫细胞能够识别并靶向潜在的有害细胞。这一发现强烈表明，这些新识别的异构体可能作为潜在的新抗原，成为未来免疫疗法的重要靶点。

尽管这项发现不会立即改变胶质母细胞瘤患者当前的治疗方案，但它对未来精准肿瘤学和个性化免疫疗法的发展具有深远意义。个性化抗癌疫苗是肿瘤学领域最有前景的方向之一，其成功关键在于识别对每个患者肿瘤独有的高质量靶点。香港基因组研究所临时首席执行官、香港大学医学院儿科及青少年医学系临床副教授Brian Chung Hon-yin博士指出：“我们发现的肿瘤特异性异构体揭示了一类新的潜在新抗原，表明许多有前景的治疗靶点可能一直被现有方法所忽视。”他强调，通过扩大个性化癌症疫苗和免疫疗法可用的候选新抗原库，这项研究为脑癌的下一代免疫疗法迈出了重要一步，并为胶质母细胞瘤患者提供了更精确和个体化的治疗策略。

此外，研究人员还建立并验证了一个基于临床长读长单细胞数据的异构体发现分析框架，为全球癌症研究人员提供了宝贵的基础。

CNC召集人、香港大学医学院外科学系临床教授Gilberto Leung Ka-kit教授表示，这项跨学科合作项目展示了香港在产生具有影响力的转化基因组学研究方面的能力，有助于提升该地区在精准医疗和生物技术领域的地位。