据2005年6月7日《国家癌症研究期刊》(JNCI)报道,美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员利用其他癌症的治疗药物,通过阻断肿瘤血液供应,成功治疗了耐药性转移性前列腺癌。该研究为抗血管生成疗法在实体瘤中的应用提供了新的证据。
伊玛替尼(商品名Gleevec)是一种酪氨酸激酶抑制剂,最初用于治疗慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤。当与化疗药物紫杉醇(商品名Taxol)联合使用时,能显著减少骨转移的发生率和肿瘤体积。在18只接受联合治疗的小鼠中,仅4只发生癌症,肿瘤平均重量仅为0.1克,且仅3只出现淋巴组织转移;而对照组19只小鼠的肿瘤平均重量达1.3克,且全部发生淋巴转移。
癌症生物学会主席兼MD安德森转移性癌症研究中心主任Isaiah J. Fidler博士指出,研究小组在实验室设计的极耐药肿瘤模型,与临床上已转移至骨骼的前列腺癌高度相似,该模型成功验证了联合化疗的疗效。Fidler及其同事在JNCI论文中阐明,伊玛替尼通过使肿瘤相关血管内皮细胞表面的血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)失活,从而杀死内皮细胞。PDGF-R的激活能刺激新生血管生成、促进细胞分化和迁移,并抑制细胞凋亡,这些都是癌细胞赖以生存的关键机制。伊玛替尼阻断PDGF-R活化后,内皮细胞首先凋亡,随后肿瘤细胞在1-2周内死亡。
Fidler强调,这一结果是对转移性癌“种子与土壤”假说的生动诠释。转移性癌是指癌细胞从一个器官转移到另一个器官,90%的癌症死亡病例由转移所致。研究发现,大部分从肿瘤组织脱落的癌细胞在血液循环中被清除,转移灶来源于原发肿瘤中不到1%的细胞,甚至单个细胞即可引发转移。联合治疗的核心在于优先攻击“土壤”(血管),而非直接杀伤“种子”(肿瘤细胞)。
伊玛替尼单药即有效,但与紫杉醇联用时效果最佳。紫杉醇在非耐药癌细胞中能诱导凋亡,是前列腺癌的一线药物,但对耐药细胞无效。诺华公司生产的Gleevec已被批准用于慢性粒细胞白血病和胃肠间质瘤。由于癌细胞具有生物学多样性和基因不稳定性,单一药物治疗难以成功,多重药物联合化疗是必要的。本研究为抗血管生成联合化疗治疗耐药性前列腺癌提供了临床前依据,也为其他实体瘤的治疗策略提供了参考。