突触细胞粘附分子在神经发育过程中对轴突寻路和突触建立至关重要，桥接突触间隙的突触前和突触后区室。虽然这一功能已得到充分证实，但近期证据表明这些蛋白在整个神经元生命过程中也发挥关键的神经元功能，调节成熟突触的神经元通讯。鉴于这些新角色，突触细胞粘附分子正成为与心理健康相关的重要元素，并作为年龄相关疾病（如神经退行性疾病）的重要贡献者。为深入了解突触细胞粘附分子的这一新兴作用，该综述聚焦于中枢神经系统的三个关键调节家族：Neurexins、Ephrin受体和N-cadherins。该迷你综述发表于《通讯-生物学》。

研究背景：突触细胞粘附分子的新角色

传统观点

• 在神经发育过程中对轴突寻路和突触建立至关重要
• 桥接突触前和突触后区室

新兴观点

• 在整个神经元生命过程中发挥关键神经元功能
• 调节成熟突触的神经元通讯
• 与心理健康相关
• 是年龄相关疾病（如神经退行性疾病）的重要贡献者

核心机制之一：Neurexins

结构与多样性

• 由NRXN1、NRXN2、NRXN3三个基因编码
• 通过可变剪接产生超过1000种异构体
• 在神经元亚群中差异表达

突触前功能

• 作为突触前组织者
• 与多种突触后配体相互作用：
  • Neuroligins（兴奋性和抑制性突触）
  • LRRTMs（兴奋性突触）
  • Cerebellins（小脑突触）
  • Latrophilins
  • Dystroglycan

与神经退行性疾病的关联

• 阿尔茨海默病：
  • Aβ寡聚体与neurexin相互作用，损害neurexin介导的突触前组织
  • 可溶性neurexin-1β外域在AD患者脑脊液中升高
  • SorCS1（neurexin分拣受体）调节Aβ与neurexin的结合
• 帕金森病：
  • α-突触核蛋白与β-neurexins结合，损害neurexin介导的突触前组织
  • N-连接聚糖介导乙酰化α-突触核蛋白的神经元摄取

核心机制之二：Ephrin受体

信号传导

• 双向信号传导：Ephrin-A/EphA和Ephrin-B/EphB
• 调节突触形成、功能和可塑性

突触功能

• EphB受体与NMDA受体相互作用，调节突触靶向和功能
• Ephrin-A3/EphA4信号调节树突棘形态
• 胶质细胞ephrin-A3/EphA4信号通过调节谷氨酸转运体影响LTP

与神经退行性疾病的关联

• 阿尔茨海默病：
  • EPHA1基因的错义突变与AD风险相关
  • EphB2在AD脑中减少，其恢复可改善认知功能
  • EphA4激活介导Aβ寡聚体诱导的突触丧失和LTP阻断
  • 星形胶质细胞EphA4信号在AD中促进兴奋性突触消除
• 帕金森病：
  • EPHA1激活通过CXCL12/CXCR4信号诱导神经病理变化
• 肌萎缩侧索硬化症：
  • EPHA4是疾病修饰因子；降低EphA4信号改善运动神经元存活
  • 靶向EphA4的药物保护运动神经元免受ALS星形胶质细胞诱导的细胞死亡

核心机制之三：N-cadherin

结构与功能

• 经典的钙粘蛋白，介导钙依赖性细胞粘附
• 通过β-catenin与肌动蛋白细胞骨架连接
• 在突触前和突触后均表达，参与突触粘附和信号传导

与神经退行性疾病的关联

• 阿尔茨海默病：
  • N-cadherin的裂解增加，产生可溶性片段，促进突触功能障碍
  • β-catenin信号通路异常，影响突触可塑性
• 帕金森病：
  • α-突触核蛋白聚集影响N-cadherin介导的粘附

总结与展望

突触细胞粘附分子如Neurexins、Ephrin受体和N-cadherin在突触形成和功能中发挥关键作用，其功能障碍与多种神经退行性疾病密切相关。未来研究应聚焦于这些分子作为治疗靶点的潜力，开发针对突触功能障碍的新型干预策略。