导语： 突触细胞粘附分子在神经发育过程中对轴突寻路和突触建立至关重要，桥接突触间隙的突触前和突触后区室。虽然这一功能已得到充分证实，但近期证据表明这些蛋白在整个神经元生命过程中也发挥关键的神经元功能，调节成熟突触的神经元通讯。鉴于这些新角色，突触细胞粘附分子正成为与心理健康相关的重要元素，并作为年龄相关疾病（如神经退行性疾病）的重要贡献者。为深入了解突触细胞粘附分子的这一新兴作用，该综述聚焦于中枢神经系统的三个关键调节家族：Neurexins、Ephrin受体和N-cadherins。该迷你综述发表于《通讯-生物学》。
研究背景：突触细胞粘附分子的新角色
传统观点
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在神经发育过程中对轴突寻路和突触建立至关重要
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桥接突触前和突触后区室
新兴观点
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在整个神经元生命过程中发挥关键神经元功能
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调节成熟突触的神经元通讯
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与心理健康相关
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是年龄相关疾病（如神经退行性疾病）的重要贡献者
核心机制之一：Neurexins
结构与多样性
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由NRXN1、NRXN2、NRXN3三个基因编码
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通过可变剪接产生超过1000种异构体
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在神经元亚群中差异表达
突触前功能
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作为突触前组织者
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与多种突触后配体相互作用：
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Neuroligins（兴奋性和抑制性突触）
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LRRTMs（兴奋性突触）
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Cerebellins（小脑突触）
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Latrophilins
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Dystroglycan
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与神经退行性疾病的关联
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阿尔茨海默病：
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Aβ寡聚体与neurexin相互作用，损害neurexin介导的突触前组织
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可溶性neurexin-1β外域在AD患者脑脊液中升高
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SorCS1（neurexin分拣受体）调节Aβ与neurexin的结合
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帕金森病：
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α-突触核蛋白与β-neurexins结合，损害neurexin介导的突触前组织
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N-连接聚糖介导乙酰化α-突触核蛋白的神经元摄取
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核心机制之二：Ephrin受体
信号传导
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双向信号传导：Ephrin-A/EphA和Ephrin-B/EphB
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调节突触形成、功能和可塑性
突触功能
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EphB受体与NMDA受体相互作用，调节突触靶向和功能
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Ephrin-A3/EphA4信号调节树突棘形态
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胶质细胞ephrin-A3/EphA4信号通过调节谷氨酸转运体影响LTP
与神经退行性疾病的关联
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阿尔茨海默病：
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EPHA1基因的错义突变与AD风险相关
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EphB2在AD脑中减少，其恢复可改善认知功能
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EphA4激活介导Aβ寡聚体诱导的突触丧失和LTP阻断
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星形胶质细胞EphA4信号在AD中促进兴奋性突触消除
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帕金森病：
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EPHA1激活通过CXCL12/CXCR4信号诱导神经病理变化
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肌萎缩侧索硬化症：
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EPHA4是疾病修饰因子；降低EphA4信号改善运动神经元存活
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靶向EphA4的药物保护运动神经元免受ALS星形胶质细胞诱导的细胞死亡
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核心机制之三：N-cadherin
结构与功能
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经典的钙粘蛋白，介导钙依赖性细胞粘附
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通过β-catenin与肌动蛋白细胞骨架连接
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调节树突棘形态发生和突触囊泡定位
蛋白水解加工
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被ADAM10（金属蛋白酶）和γ-分泌酶依次切割
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产生C端片段（CTF），调节β-catenin信号和突触稳定性
与神经退行性疾病的关联
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阿尔茨海默病：
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N-cadherin CTF加速Aβ诱导的突触去稳定化
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AD患者脑脊液和血浆中N-cadherin水平升高
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C端片段通过延迟囊泡内吞增强Aβ突触毒性
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突触细胞粘附分子的蛋白水解加工
常见机制
许多突触细胞粘附分子经历活性依赖性蛋白水解：
| 分子 | 蛋白酶 | 功能意义 |
|---|---|---|
| Neurexin-3β | ADAM10/γ-分泌酶 | 可溶性外域影响新生神经元发育 |
| Neuroligin-1 | ADAM10/γ-分泌酶 | 活性依赖性切割调节突触强度 |
| EphB2 | 金属蛋白酶/γ-分泌酶 | 配体结合和钙内流诱导不同加工途径 |
| Ephrin-B2 | 金属蛋白酶 | 调节EphB诱导的Src磷酸化 |
| N-cadherin | ADAM10/γ-分泌酶 | 调节β-catenin信号和突触稳定性 |
调节因子：MDGAs
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MDGA1和MDGA2：抑制neuroligin-neurexin反式粘附
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通过空间位阻阻止neuroligin二聚化
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MDGA2也调节EphB2介导的兴奋性突触功能
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在神经发育障碍中具有意义
治疗意义
阿尔茨海默病
| 靶点 | 策略 | 证据 |
|---|---|---|
| EphB2 | 恢复EphB2水平 | 逆转AD模型认知缺陷 |
| EphA4 | 阻断EphA4信号 | 改善突触功能障碍 |
| Neurexin | 阻止Aβ-neurexin结合 | SorCS1过表达减少Aβ结合 |
| N-cadherin | 抑制蛋白水解 | 减少CTF介导的突触去稳定化 |
帕金森病
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靶向neurexin-α-突触核蛋白相互作用
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EphA1/CXCL12/CXCR4通路抑制
肌萎缩侧索硬化症
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EphA4抑制剂作为候选治疗
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在SOD1G93A ALS小鼠模型中保护运动神经元
未来方向
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单分子成像：揭示突触粘附分子的纳米级组织
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剪接异构体特异性：研究特定异构体在疾病中的作用
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可溶性外域作为生物标志物：CSF中切割片段作为疾病进展标志物
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基因治疗：恢复或调节突触细胞粘附分子表达
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交叉通路：研究突触细胞粘附分子与ApoE4、Tau、α-突触核蛋白的相互作用
资源可及性
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数据可通过通讯作者合理请求获取
结语
这篇迷你综述聚焦于突触细胞粘附分子的三个关键家族（Neurexins、Ephrin受体和N-cadherin）在突触功能障碍和神经退行性疾病中的新兴作用。这些分子传统上被认为在发育中起作用，但现在已知在整个生命周期中调节成熟突触功能。综述讨论了它们与阿尔茨海默病（Aβ-neurexin相互作用、EphB2减少、EphA4激活、N-cadherin蛋白水解）、帕金森病（α-突触核蛋白-neurexin结合、EPHA1激活）和肌萎缩侧索硬化症（EPHA4作为疾病修饰因子）的关联。蛋白水解加工产生的可溶性外域可作为潜在生物标志物。这些分子代表了有前景的治疗靶点。
《通讯-生物学》原文：https://www.nature.com/articles/s42003-026-10023-3 （2026年4月17日）