多发性硬化症（MS）是一种慢性、常常使人衰弱的自身免疫性疾病，影响着中枢神经系统。该疾病导致免疫系统错误地攻击神经周围的保护性髓鞘，导致大脑和身体其他部分之间的通信中断。

既往研究主要集中在脱髓鞘后轴突的损伤以及继发的神经元胞体死亡。然而，美国俄亥俄州克利夫兰诊所勒纳研究所的科学家团队发现了损害MS大脑神经元的全新细胞死亡通路，该通路独立于传统的细胞凋亡和坏死。

这项发表在《科学进展》杂志上的研究发现，一种被称为Parthanatos（死亡PARP）的细胞死亡机制，在多发性硬化症大脑中神经元进行性丧失的过程中起着关键驱动作用。

一、Parthanatos通路的分子机制

所谓“Parthanatos”，其主要特点在于对PARP1酶的过度激活。这一现象通常发生在遭受严重氧化应激或DNA损伤的细胞中。

过度激活的PARP1会消耗其底物NAD⁺，导致细胞能量崩溃，无法合成ATP。同时，PARP1还合成大量多聚二磷酸腺苷核糖链（PAR聚合物）。这些PAR聚合物从细胞核扩散到细胞质，与线粒体外膜附近一种叫做凋亡诱导因子的结合蛋白结合，促使AIF从线粒体释放。游离的AIF随后进入细胞核，在不依赖于Caspase蛋白酶（细胞凋亡常涉及的蛋白酶）的情况下，大规模地切割基因组DNA，导致细胞以一种受调控但高效的方式死亡。

二、Parthanatos在多发性硬化症发病机制中的证据

过去十年中，对多发性硬化症大脑组织样本的分析表明：在活动性脱髓鞘斑块边缘的神经元和少突胶质细胞中，PAR聚合物和AIF的核转位被显著上调。此外，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（MS最常用的动物模型）小鼠中，用PARP1抑制剂进行处理，能够显著减少神经轴突的横断和神经元的丢失，并改善临床评分，即使髓鞘损伤的程度并未减轻。

三、临床意义

本研究为多发性硬化症的治疗开辟了全新的药物研发方向。现有获批的MS药物主要是针对外周免疫系统（如阻断淋巴细胞进入中枢神经系统），以达到长期稳定病情控制的目的；但对已经发生轴突变性或神经元丢失的进展期MS患者疗效有限。

本研究中所使用的PARP1选择性抑制剂已获批并进入肿瘤学领域的临床试验。如果后续的人体研究能够验证Parthanatos通路参与MS发病的真实情况，那么这些药物或许可以进行临床试验研究，以评估其能否减缓或预防MS患者的神经退行性变。

克利夫兰诊所的科学家指出，许多神经科医生认为免疫失调是多发性硬化症的关键，而神经退行性变是不可避免的连锁反应。本次研究表明，至少有一部分神经元丢失是由一个独立的分子通路驱动的。这意味着，针对PARP1的治疗可以叠加在现有抗炎治疗之上。炎症为PARP1的过度激活创造了有利环境（氧化应激）；一旦激活，Parthanatos就会在炎症消退后持续进行。因此，未来的试验应着眼于经过现有高效疾病修正治疗方案仍出现进展的患者，为这些“突破性进展”患者提供新的治疗选择。

来源：克利夫兰诊所，《科学进展》，2026年3月14日