“一朝被蛇咬，十年怕井绳”的背后，是大脑一个古老而强大的生存机制：条件性味觉厌恶（CTA）。当摄入某种食物后不久身体感到不适（即使这种不适是由疾病或毒素引起），我们会迅速对该食物的味道产生强烈厌恶，并长期回避。这一机制对避免再次摄入有害物质至关重要。然而，与固体食物（尤其是高脂食物）厌恶相关的神经回路——不同于广泛研究的液体（糖精）厌恶——仍不清楚。2026年4月18日发表于 Nature Communications 的一项研究中，浙江大学医学院的王浩团队（Zhan L. & Wu X.T.共同第一作者）发现，中缝核区（MRR）的谷氨酸能神经元是CTA的核心枢纽。通过光遗传激活这些神经元可完全替代致吐剂氯化锂（LiCl）来诱导对高脂食物的厌恶；而在CTA表达后，小鼠接近高脂食物时MRR神经元的钙信号会增强。作者进一步鉴定出一条必要的上游投射：内侧视前区（MPOA）→ MRR（谷氨酸能）。此外，MRR神经元分别投射到内侧隔核（MS） 和外侧缰核（LHb），在CTA记忆中扮演不同角色：MS投射编码记忆的获取/表达，而LHb投射编码记忆的持久性或厌恶性价的维持。该研究为理解食欲调节、厌恶性学习及饮食失调（如肥胖、神经性厌食症）提供了新的神经靶点。
研究亮点速览
行为范式：小鼠被给予高脂食物（HFF） 丸，随后腹腔注射LiCl（致恶心剂）。经过1-2次配对后，小鼠对HFF表现出强烈的回避（CTA），即使在饥饿状态下也不愿触碰。
核心脑区：中缝核区（MRR），特别是其谷氨酸能神经元（MRRVglut2）。
光遗传激活：在HFF暴露时激活MRRVglut2，可完全替代LiCl诱导CTA。
钙信号：在已形成CTA的小鼠中，当它们接近HFF（但避免食用）时，MRR神经元钙信号显著增加（光纤记录）。
上游通路：内侧视前区（MPOA）→ MRR（谷氨酸能，Vglut2+）。
MPOA中大多数Vglut2神经元在HFF摄入时激活，在CTA后反应增强。
光遗传激活MPOAVglut2末端至MRR足以诱导CTA。
在CTA学习过程中，该通路的突触发生了可塑性变化（mEPSC频率↑，配对脉冲比改变）。
下游通路：MRR分别投射到内侧隔核（MS） 和外侧缰核（LHb），功能分离：
MRR→MS：抑制该投射破坏CTA获取和表达。
MRR→LHb：抑制该投射选择性破坏CTA记忆的保持（在CTA形成后数天消退加快），但不影响初始获取。
模型：提出了一个“MPOA→MRR→MS/LHb”的厌恶学习层级回路。
背景：条件性味觉厌恶的特殊性
经典模型：
通常使用糖精溶液作为条件刺激（CS），LiCl作为非条件刺激（US），形成对糖精的回避。
已知臂旁核（PBN） 的CGRP神经元是关键中继。
知识缺口：
固体食物（尤其是高脂）的厌恶机制研究较少——而高脂食物是现代饮食中肥胖的关键驱动因素。
脑干以上的上位调节（如下丘脑）是否参与CTA？
是否存在功能分化的下游通路分别控制“回避行为” vs. “长期记忆存储”？
本研究的贡献：首次描绘了一个从前脑（MPOA）→ 中脑（MRR）→ 前脑/上脑干（MS/LHb）的层级回路，专门处理对有害固体食物的厌恶学习。
核心结果
1. MRR谷氨酸能神经元对CTA是必要的且充分的
必要性实验：
在CTA训练前，用caspase-3介导的凋亡或抑制性DREADD（hM4Di）沉默MRR神经元，可完全阻断小鼠形成对HFF的CTA（仍积极接触HFF）。
沉默MRR不影响基础食欲或运动能力，特异性影响厌恶学习。
充分性实验：
光遗传：在首次给予HFF的同时（不注射LiCl），通过光纤照射激活MRRVglut2神经元，进行1-2次配对。
行为结果：小鼠随后强烈回避HFF（与LiCl配对组相当）。这表明MRRVglut2的人工激活足以替代内脏不适感作为US。
钙成像：
在CTA表达阶段（已学会回避），当小鼠接近但尚未接触HFF时，MRR的GCaMP6s荧光信号显著升高，提示MRR可能编码“预期厌恶”或“冲突监测”。
2. MPOA→MRR谷氨酸能通路是CTA的上游驱动
逆向示踪与RNAscope：
在MRR注射逆行示踪剂（CTB或RV），标记出MPOA中的输入神经元，这些神经元大部分为Vglut2+（谷氨酸能）。
在体记录：
在HFF摄入过程中，MPOAVglut2神经元的钙信号被激活，且CTA后该反应进一步增强（可能反映学习后的预期）。
功能验证：
激活：光遗传激活MPOAVglut2投射至MRR的末梢，同时给予HFF，可诱导CTA（无需LiCl）。
抑制：沉默该末梢，则阻断正常的CTA学习（LiCl注射无效）。
突触可塑性：在CTA学习后，MRR中接受MPOA输入的神经元表现出mEPSC频率增加（突触前释放概率改变？配对脉冲比变化），表明增益增强。
3. MRR→MS和MRR→LHb通路的功能分离
MRR→MS通路：
光遗传抑制MRR→MS末梢，在CTA训练期间（获取）或测试期间（表达）均显著降低回避行为。
表明该通路对CTA的获取和表达均必要。
MRR→LHb通路：
抑制MRR→LHb末梢，在CTA训练期间不影响获取，但在测试期间（数天后）加速记忆消退（小鼠更快重新接触HFF）。
表明该通路对记忆的长期维持或厌恶性价的持续至关重要。
总结与展望
本研究首次揭示了处理高脂食物厌恶的完整神经回路：MPOA感知食物摄入并传递信号至MRR，MRR作为整合枢纽，通过MS驱动即时回避行为，通过LHb维持长期厌恶记忆。这一发现不仅深化了对条件性味觉厌恶神经机制的理解，还为饮食失调（如肥胖、神经性厌食症）提供了潜在干预靶点。未来研究可探索该回路在人类中的同源性，以及是否可被调控以改变对高脂食物的偏好。