脂肪酸酰胺水解酶（Fatty Acid Amide Hydrolase, FAAH）是一种膜结合的内酰胺信号家族蛋白酶，负责催化水解多种具有生物活性的脂肪酰胺（FAAs）信使分子，从而终止其信号传导。该酶最初由Schmid及其同事在肝脏中发现，被鉴定为N-酰基乙醇胺（NAE）的氨基水解酶，能将NAE水解为脂肪酸和乙醇胺。1996年，Cravatt等人成功克隆该酶并命名为FAAH。人体FAAH由597个氨基酸组成，分子量约63 kDa，主要分布在微粒体和线粒体膜上，广泛表达于脑、肠、肝、睾丸、子宫、肾、眼睛、脾和肺等组织。在大脑中，其在苍白球和海马区活性最强，而在髓质中活性最弱；在免疫系统中，淋巴细胞和巨噬细胞表达FAAH活性。作为内源性大麻素系统的关键组分，FAAH在大麻素信号终止中发挥核心作用，成为治疗神经系统疾病、炎症、代谢性疾病及心血管疾病的潜在靶点。
FAAH的催化中心由Ser241、Ser217和Lys142构成的催化三联体，并包含多个通道和腔室：膜接入通道（MAC）连接活性位点与酶定位膜表面；细胞质接入通道允许亲水性物质退出活性中心；脂肪酸链结合区（ABP）为疏水区域，调节共晶体抑制剂的脂肪酸链。以大麻素为底物的FAAH底物结合模式如图1所示。
图1 FAAH底物结合口袋，以大麻素为底物（黄色原子）
尽管迄今尚无FAAH抑制剂获批上市，但多个候选药物已进入临床及临床前阶段。截至2025年，已有多个药物进行了临床试验，但部分因安全性或疗效问题而终止。2016年，BIA 10-2474（一种FAAH抑制剂）在法国I期临床试验中导致严重不良反应（一人死亡、多人住院），引发对FAAH靶点安全性的广泛关注，使该领域研发陷入低谷。此后，研发策略转向更选择性、更安全的分子。
辉瑞的PF-04457845是首个进入II期临床试验的FAAH抑制剂，2009年针对膝关节炎疼痛的随机双盲安慰剂对照试验未显示显著疗效。然而，其在创伤后应激障碍（PTSD）的II期试验（NCT02281643）于2016年完成，结果同样未达到主要终点。此后该药物研发基本停滞。
强生的JNJ-42165279是一种口服选择性FAAH抑制剂，曾针对焦虑症和重度抑郁症进行II期临床试验。一项针对社交焦虑障碍的II期试验（NCT01655056）于2015年完成，未显示出优于安慰剂的疗效。另一项针对重度抑郁症的试验（NCT01758276）也未能证明有效性。因此，该药物的临床开发可能已被终止。
Minerval（2-羟基油酸）由Lipopharma公司开发，是一种FAAH调节剂，2011年获欧盟孤儿药资格用于神经胶质瘤治疗。针对实体瘤的II期临床试验（NCT01792310）已进行，但结果尚未公开。后续进展不明。
此外，早期曾进入I期试验的MM-433593（Ironwood公司）和IPI-940（FAAH药物公司）均因战略调整或安全性问题而终止开发。目前，全球尚无FAAH抑制剂处于活跃临床阶段，研究重心已转向非临床前化合物优化及替代靶点（如MAGL抑制剂）的探索。
表1 处于临床阶段的FAAH抑制剂（截至2025年参考）
【参考资料】
[1] Lodola A, Castelli R, Mor M, Rivara S. Fatty acid amide hydrolase inhibitors: a patent review (2009–2014). Expert Opin Ther Pat. 2015;25(11):1247-66.
[2] Butler K, et al. BIA 10-2474: Lessons learned from a tragic clinical trial. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(3):462-465.
[3] ClinicalTrials.gov. PF-04457845 for PTSD (NCT02281643). [Accessed 2025].
[4] ClinicalTrials.gov. JNJ-42165279 for social anxiety disorder (NCT01655056). [Accessed 2025].