一项大规模单细胞研究揭示了男性和女性免疫系统中隐藏的遗传差异，这些差异可能以意想不到的方式影响疾病风险。加文医学研究所和新南威尔士大学的新研究可能有助于解释为什么女性患自身免疫性疾病（包括狼疮）的可能性远高于男性。尽管狼疮的男女患病比例高达9:1，但这一失衡背后的生物学原因一直不确定。研究人员现已发现超过1000个遗传开关在男性和女性的免疫细胞中表现不同，这些差异似乎增加了女性的炎症活性。该研究强调，在医学研究中必须将性别作为生物学变量纳入考量，并为开发针对自身免疫性疾病的性别特异性疗法提供了遗传学基础。
背景：自身免疫的性别差异
自身免疫性疾病——包括系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎、干燥综合征、硬皮病和多发性硬化症——在女性中的发病率显著高于男性。女性与男性的比例在狼疮中高达9:1，在干燥综合征中为16:1，在类风湿关节炎中为3:1。此前，X染色体失活逃逸（XIST）和性激素（雌激素、孕酮、睾酮）被认为是主要的驱动因素。然而，这些因素并不能完全解释免疫细胞功能的内在差异。
方法：大规模单细胞分析（OneK1K项目）
参与者：来自澳大利亚OneK1K项目的近1000名健康志愿者。
单细胞测序：分析了超过125万个外周血单个核细胞，包括：单核细胞（早期免疫应答者）、B细胞（产生抗体）、CD4+ T细胞（辅助T细胞）、CD8+ T细胞（细胞毒性T细胞）、以及调节性T细胞（抑制免疫反应）。
分析内容：表达数量性状位点分析——将遗传变异（单核苷酸多态性）与特定免疫细胞类型中的基因表达水平相关联。性别分层——分别分析男性和女性，以识别性别特异性的表达数量性状位点。通路富集——确定在男性或女性中差异表达的基因所属的生物学通路。
核心发现
1. 男性和女性在免疫细胞组成上存在差异
与女性相比，男性具有更多的单核细胞（早期免疫应答者），且其基因活性更侧重于基本细胞维持和蛋白质产生。女性则表现出更高水平的B细胞和调节性T细胞，在与炎症相关的通路（如NF-κB、TNF-α、I型干扰素信号）中具有更强的活性。
2. 超过1000个性别特异性遗传开关
研究鉴定了超过1000个在男性和女性免疫细胞中表现不同的遗传开关（表达数量性状位点）。大多数这些性别特异性开关并非位于性染色体（X/Y）上，而是位于常染色体上（男女共享的非性染色体）。这表明免疫系统的性别差异主要是由常染色体的遗传变异与性激素/性染色体之间复杂的相互作用所驱动，而不仅仅是性染色体本身。
3. 女性：炎症通路活性更强，但自身免疫风险更高
女性的免疫细胞表现出一种“高度反应性”特征：I型干扰素（IFN-α、IFN-β）和II型干扰素（IFN-γ）通路活性升高；TNF-α和NF-κB信号增强；以及TLR7（Toll样受体7）表达增加（识别病毒RNA，在女性中更高）。这使女性在抵抗病毒感染方面具有优势，但也带来了生物学权衡：更高的自身免疫性疾病易感性（免疫系统“误伤”健康组织的风险增加）。
4. 男性：炎症活性较低，但感染和癌症易感性较高
男性免疫细胞的炎症活性较低，这解释了为什么男性更容易感染（对病毒/细菌的初始免疫应答较弱），以及非生殖系统癌症的发生率更高（免疫监视功能受损）。
5. 与狼疮的遗传关联
研究将几个性别特异性遗传开关直接与狼疮风险联系起来：在女性中，与TLR7（Toll样受体7）和IRF5（干扰素调节因子5）相关的表达数量性状位点与狼疮风险增加相关。这两条通路均已知在狼疮发病机制中驱动I型干扰素的产生。
机制：免疫性别差异的“第二层”调控
第一层（性染色体）：X染色体失活逃逸（XIST）导致X连锁基因（如TLR7）在女性中表达量更高。Y染色体编码的基因（如DDX3Y、KDM5D）可能调节男性免疫细胞中的炎症反应。
第二层（常染色体质数量性状位点）：常染色体上的遗传变异（单核苷酸多态性）以性别特异性的方式影响基因表达。例如，女性特异的增强子可能上调NF-κB通路的基因表达，而相同的等位基因在男性中可能无功能。
临床意义
1. 性别特异性治疗靶点
目前，自身免疫性疾病的治疗采用“一刀切”的方法（广谱免疫抑制：糖皮质激素、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、生物制剂（TNF抑制剂、IL-6抑制剂、抗CD20））。该研究表明，女性狼疮患者可能从靶向I型干扰素通路（抗IFN-α单克隆抗体（anifrolumab））中获益更多，而男性狼疮患者可能有不同的驱动通路。因此，临床试验应在统计功效中考虑性别分层（预定义亚组分析），以确保药物对两性均有效。
2. 对疫苗反应的影响
女性通常对疫苗产生更强的抗体反应（例如，流感、COVID-19），但也面临更高的疫苗相关不良事件（如吉兰-巴雷综合征、血栓形成）风险。该研究表明，这种更强的反应是由女性特有的炎症通路所驱动。
3. 对癌症免疫治疗的启示
免疫检查点抑制剂（抗PD-1、抗CTLA-4）在黑色素瘤、肺癌和肾癌中可增强抗肿瘤免疫。男性可能从免疫检查点抑制剂中获益更多（因为其基线免疫监视功能受损，释放检查点阻断可恢复）。女性可能面临更高的免疫相关不良事件（结肠炎、垂体炎、心肌炎）风险，因其基线免疫反应性较高。
研究的局限性
仅限健康对照：该研究在健康志愿者中进行。尚不确定自身免疫性疾病患者（狼疮、类风湿关节炎）的性别特异性表达数量性状位点是否与健康对照相同。
仅限欧洲血统：OneK1K项目主要为欧洲血统。结果可能不适用于亚洲、非洲或拉丁裔人群。
无激素数据：该研究未测量参与者的雌激素、孕酮或睾酮水平，因此无法将表达数量性状位点的效应与性激素水平相关联。
未来方向
疾病队列分析：在狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症患者中重复单细胞分析，以识别疾病特异性的性别表达数量性状位点。
性激素处理：用雌激素、孕酮或睾酮处理来自男性和女性的免疫细胞（在体外），并进行RNA测序，以观察激素处理是否会诱导性别特异性的基因表达谱。
跨血统验证：在亚洲队列（日本生物银行）和非洲队列中重复OneK1K分析，以评估性别特异性表达数量性状位点的普适性。
结论
这项发表在《美国人类遗传学杂志》上的大规模单细胞研究（分析了超过125万个免疫细胞）揭示了男性和女性免疫系统之间隐藏的生物学差异。 研究人员鉴定了超过1000个在男性和女性免疫细胞中表现不同的遗传开关（表达数量性状位点），其中大多数位于常染色体而非性染色体上。女性免疫细胞表现出更强的炎症通路活性（I型干扰素、TNF-α、NF-κB），使其在抵抗病毒感染方面具有优势，但也带来了更高的狼疮等自身免疫性疾病风险。相反，男性免疫细胞炎症活性较低，使其更容易受到感染和非生殖系统癌症的侵害。这些发现对个性化医疗具有重要意义：女性狼疮患者可能从靶向I型干扰素通路的治疗（anifrolumab）中获益更多，而男性患者可能具有不同的疾病驱动因素。该研究强调了在临床试验和基础研究中必须将性别视为关键生物学变量，以开发更具针对性的免疫疗法。
关键词：免疫系统、性别差异、单细胞、狼疮、表达数量性状位点、炎症、自身免疫性疾病
原文参考：Yazar, S., et al. (2026). The impact of sex on the immune system explored at the single-cell level. The American Journal of Human Genetics. DOI: 10.1016/j.ajhg.2026.04.003