几十年来，科学家们一直认为日本人口主要起源于两个古代群体：在群岛生活了数千年的绳文人狩猎采集者，以及后来将水稻种植和新技术带到日本的东亚移民。但理化学研究所综合医学科学中心研究人员的一项重大遗传学分析表明，情况要复杂得多。通过对日本各地3,200多人进行全基因组测序，研究团队发现了支持第三个祖先群体的证据，该群体与东北亚有关，可能联系到古代的虾夷人。研究还揭示了现代日本人群中仍然存在的尼安德特人和丹尼索瓦人DNA片段，这些古老的遗传物质与2型糖尿病、冠状动脉疾病、前列腺癌和类风湿性关节炎等疾病风险相关。
背景：从“二元起源”到“三元起源”理论
长期以来，标准的“二元起源”模型认为，现代日本人主要是绳文人（旧石器时代晚期至新石器时代的狩猎采集者，约16,000-3,000年前）和弥生人（约公元前900年至公元300年从东亚大陆渡海而来的水稻种植者）的混合后裔。然而，2021年发表的古代基因组学研究首次提出了“三方起源”理论，暗示还存在与古坟时代（约公元250-538年）相关的第三次迁徙浪潮。这项新研究通过现代人群的大规模全基因组测序，为这一理论提供了强有力的支持。
研究方法：日本全基因组/外显子组测序文库计划
样本：研究人员分析了从北海道到冲绳的七个地区收集的3,200多人的DNA样本。这成为有史以来在非欧洲人群中进行的最大的全基因组研究之一。
技术：该团队使用了全基因组测序（读取一个人基因组中近30亿个DNA碱基对），而非较老的DNA微阵列方法。这提供了比传统技术大约3,000倍的信息量。他们构建了一个名为日本全基因组/外显子组测序文库的大型数据库，将遗传信息与病史、疾病诊断、家族史和临床测试结果相结合。
分析重点：特别关注罕见遗传变异，因为这些不常见的DNA变化有时可以保留关于古代迁徙模式和已消失的祖先种群的线索。
核心发现
1. 日本人群存在精细的亚结构（按地理位置分层）
研究人员发现，日本人群在遗传上并不像以前认为的那样同质。分析揭示了按地理位置精细分类的亚群结构：冲绳的绳文人 ancestry最强（样本中28.5%），而西日本则低得多（13.4%）。西日本人群与汉族人群有更强的遗传联系，可能反映了公元250-794年间来自东亚大陆的大规模移民浪潮。
2. 支持“三方起源”理论的遗传学证据
该研究发现了支持与东北亚相关的第三个祖先群体的证据，该群体可能与古代虾夷人（日本北部的土著群体）有关。这种与虾夷人相关的ancestry集中在东北地区，向西则变得不那么常见。这一发现与2021年的古代DNA研究以及将古坟时代移民与第三次迁徙联系起来的考古学证据相一致。
3. 现代日本人中仍存在尼安德特人和丹尼索瓦人的遗传印记
该研究在现代日本人群中识别出44个古人类DNA区域（来自尼安德特人和丹尼索瓦人），其中许多是东亚人特有的。这些古老的遗传变异与多种疾病相关：
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糖尿病：NKX6-1基因内的一个丹尼索瓦人衍生区域与2型糖尿病相关，并可能影响患者对司美格鲁肽（胰高血糖素样肽-1类似物）治疗的反应。
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心脏病：识别出11个尼安德特人衍生的遗传片段，与冠状动脉疾病相关。
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癌症：尼安德特人衍生的片段与前列腺癌相关。
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自身免疫性疾病：与类风湿性关节炎相关的尼安德特人片段。
4. 日本人群特异的潜在有害变异
该团队还在日本人群中识别出可能有害的、人群特异的罕见变异：
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PTPRD基因：与高血压、肾衰竭和心肌梗死（心脏病发作）相关。
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GJB2基因：功能丧失变异与听力损失相关。
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ABCC2基因：功能丧失变异与慢性肝病相关。
机制：古老的基因如何在现代疾病中发挥作用？
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丹尼索瓦人的EPAS1基因：在高海拔适应中发挥了作用（藏族人群），这代表了自然选择保留了有益的古老基因变异。
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尼安德特人的COVID-19风险基因：在3号染色体上，增加严重COVID-19风险（需要重症监护或机械通气）的风险片段是从尼安德特人继承的。
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代谢与免疫：古老的基因变异通过影响脂质代谢、炎症反应、胰岛素信号传导或细胞增殖/凋亡来调节疾病风险。
临床与公共卫生意义
1. 东亚人群的精准医学
大多数基因组数据库（如gnomAD、UK Biobank）主要基于欧洲血统个体。这使得将欧洲衍生的风险评分应用于非欧洲人群存在问题，因为等位基因频率、连锁不平衡模式和环境相互作用存在差异。像日本全基因组/外显子组测序文库这样的资源对于开发东亚特异性多基因风险评分（用于2型糖尿病、冠状动脉疾病、前列腺癌）至关重要。
2. 药物基因组学
该研究在NKX6-1中发现的丹尼索瓦人衍生变异可能影响司美鲁肽的疗效，司美鲁肽是一种广泛使用的GLP-1类似物（Ozempic/Wegovy），用于治疗2型糖尿病和肥胖。了解该变异的功能可以指导亚洲患者更个性化的剂量或药物选择。
3. 罕见病的诊断
该研究识别出日本人群特异的罕见功能丧失变异（如GJB2与听力损失，ABCC2与慢性肝病），这有助于解决未确诊的罕见病病例，并可能开发基因疗法。
4. 对历史与人类学的启示
三方起源模型解决了长期存在的考古学争议（古坟时代移民是否对现代日本基因库做出了重大贡献）。它确认了古坟时代移民与第三次迁徙浪潮有关，该浪潮在塑造现代日本遗传学方面与弥生人迁徙同等重要（甚至更重要）。
未来方向
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更深入的表型关联：将日本全基因组/外显子组测序文库与日本全国范围内的纵向健康记录（如日本生物银行）相整合，以发现新的基因-疾病关联。
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药物反应研究：在服用司美鲁肽的2型糖尿病患者中进行全基因组关联研究，以测试NKX6-1丹尼索瓦人变异是否确实影响药物反应（糖化血红蛋白减少、体重减轻）。
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功能验证：在细胞培养中，通过CRISPR敲入或敲除NKX6-1丹尼索瓦人变异，并测量对胰岛素分泌或细胞增殖的影响。
结论
这项由理化学研究所领导的里程碑式研究，通过对日本全国3,200多人的全基因组测序，彻底改变了我们对日本人群遗传起源的理解。 它提供了强有力的证据支持三方起源模型：除了绳文人和弥生人之外，还有第三个祖先群体（与虾夷人相关）起源于东北亚，这对现代日本基因库做出了贡献。该研究还揭示了东亚人群复杂的遗传结构，挑战了日本人群遗传同质性的假设。
除了人类学意义之外，这项研究还具有直接的生物医学意义。它识别出日本人群特异的、与常见疾病（2型糖尿病、冠状动脉疾病、前列腺癌、类风湿性关节炎）相关的尼安德特人和丹尼索瓦人衍生遗传变异，以及可能有害的罕见变异（PTPRD、GJB2、ABCC2）。像日本全基因组/外显子组测序文库这样的资源有望通过实现东亚特异性多基因风险评分和识别药物基因组学靶点，缩小基因组研究中的欧洲中心偏差，并加速亚洲人群的精准医学。
关键词：日本人群、全基因组测序、三方起源、绳文人、弥生人、虾夷人、尼安德特人、丹尼索瓦人、疾病风险、精准医学
原文参考：Liu, X., et al. (2024). Decoding triancestral origins, archaic introgression, and natural selection in the Japanese population by whole-genome sequencing. Science Advances, 10(16). DOI: 10.1126/sciadv.adi8419