压力会持续性抑制性行为，即使在压力事件结束后仍可能持续影响。东京都立大学的科学家通过研究果蝇，揭示了连接压力与性功能障碍的关键生化通路。研究人员利用黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）作为模式生物，通过基因编码的钙离子指示剂对大脑中的多巴胺能神经元进行成像，发现机械应激（例如，将果蝇反复弹射到试管壁）会持续激活PPM3（多巴胺能神经元的一个特定亚群）。这种激活会抑制果蝇的求偶行为，持续时间长达24小时，而对照组果蝇的求偶行为在1-2小时内即可恢复。通过基因或药理学手段抑制PPM3神经元活性（表达内向整流钾通道（Kir2.1））或阻断多巴胺D1样受体（通过Dop1R1 RNAi干扰），可以取消应激诱导的性抑制；而人为激活PPM3神经元（通过热激活通道TrpA1）则足以模拟应激效应，即使在无应激的雄性果蝇中也会抑制其求偶行为。这项研究为理解压力如何转化为长期的行为变化（特别是性功能障碍）提供了一种保守的机制，这种机制可能在包括人类在内的其他物种中也存在。
压力对性功能的影响
慢性压力与人类性欲减退、性唤起障碍和勃起功能障碍有关。例如，工作压力、经济压力、关系冲突等因素均可导致性功能障碍。然而，压力与性功能障碍之间的分子和神经回路机制尚未被完全阐明。关于压力如何导致这些长期持久的行为变化，目前还知之甚少。
果蝇作为研究模型
黑腹果蝇是研究行为遗传学的强大模型，其优势在于拥有丰富的行为范式（雄蝇的求偶行为），且其大脑中多巴胺能神经回路已被详细绘制。此外，果蝇拥有可进行基因操控的丰富遗传工具库。
核心发现
1. 机械应激可诱导持久的求偶抑制
当果蝇被反复弹射到试管壁（持续2分钟）时，它们对处女蝇的求偶行为会受到抑制。与对照组相比，应激果蝇的求偶指数（衡量求偶行为的量化指标，如求偶潜伏期、求偶频率）显著降低。有趣的是，应激诱导的求偶抑制可持续长达24小时，而对照组（非应激果蝇）在1-2小时内即可恢复。
2. 应激诱导PPM3多巴胺能神经元的持续激活
利用基因编码的钙离子指示剂（GCaMP）对活体果蝇的大脑进行成像，结果显示：机械应激会诱导PPM3神经元（位于果蝇大脑的DPM（背侧配对内侧）簇中的一个特定多巴胺能神经元亚群）的钙离子水平升高。这种激活在应激后持续至少24小时，而其他多巴胺能神经元亚群则没有这种持续激活的表现。
3. PPM3对求偶抑制至关重要
在应激诱导的求偶抑制过程中，通过基因沉默（表达内向整流钾通道Kir2.1）抑制PPM3神经元，可以取消应激诱导的求偶抑制。相反，在没有应激的情况下，通过热激活阳离子通道TrpA1激活PPM3神经元（通过改变温度），可在无应激的雄蝇中模拟出应激诱导的求偶抑制表型。
4. 多巴胺D1样受体是必需的
泛神经元敲低Dop1R1（多巴胺D1样受体）可阻断应激诱导的求偶抑制。在PPM3神经元末梢局部敲低Dop1R1同样能够取消应激诱导的求偶抑制。
机制
该研究提出了一个模型：机械应激会激活PPM3多巴胺能神经元，使其在数小时内（可能通过转录依赖的重编程或蛋白激酶A的持续激活）保持持续激活状态。PPM3会向表达多巴胺D1样受体的下游神经元（可能位于蘑菇体，这是果蝇的学习和记忆中心）释放多巴胺。这种持续的多巴胺信号传导会抑制求偶行为。
临床意义
在人类中，慢性应激与多巴胺能回路的改变有关（例如，伏隔核中多巴胺释放减少，前额叶皮层多巴胺能调节功能受损）。该研究提出了一种新的机制：压力可能通过诱导多巴胺能神经元的持续激活，导致性欲和性功能的长期改变。
未来方向
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在应激大鼠模型中，通过纤维光度法实时监测中脑腹侧被盖区多巴胺能神经元在应激前后的活性变化。
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在慢性应激的啮齿类动物模型中，通过基因敲低或药理学阻断D1样受体，以评估其对性行为的影响。
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在抑郁症患者中，探索使用多巴胺D1受体拮抗剂或调节剂治疗与压力相关的性功能障碍。
结论
这项发表在《当代生物学》杂志上的果蝇研究，首次揭示了多巴胺能神经元特定亚群在介导应激引起的长期性抑制中的关键作用。 机械应激诱导了PPM3多巴胺能神经元的持续激活（持续长达24小时），而PPM3的激活足以抑制求偶行为。该研究为理解压力如何转化为长期行为变化提供了一种保守的机制，并可能为治疗压力相关的性功能障碍提供新的靶点。