近90年前，Ugo Cerletti和Lucio Bini引入了电休克疗法（ECT），如今ECT和重复经颅磁刺激（rTMS）等脑刺激疗法在精神科广泛应用，因其对抑郁症和精神分裂症高度有效，但其细胞机制一直未被充分理解。近日，日本藤田医科大学的研究团队通过一项突破性研究，揭示了ECT如何从根本上重塑成年神经元的身份。

研究团队开发了一种名为REPOPS（重复电休克样模式化光/电刺激）的精准刺激方案，在小鼠模型中模拟ECT的神经激活模式。接受REPOPS的小鼠表现出运动活动增加和抑郁样行为减少，证实了刺激诱导的持久行为改变。在细胞层面，刺激诱导了一种细胞去成熟状态：成年神经元抑制其成年基因标记，重新激活与早期出生后发育阶段高度相似的基因表达蓝图。三天的刺激仅引起短暂变化，而十天的刺激则导致稳定的去成熟状态，持续超过一个月。全基因组染色质图谱证实了染色质可及性的广泛且持久变化，为这种状态的持久性提供了分子证据。

对人类死后脑组织RNA-seq数据的重新分析显示，接受过ECT治疗的情绪障碍患者在齿状回表现出与未接受ECT患者不同的未成熟样基因表达模式，提示类似变化也可能发生在人类大脑中。

最令人震惊的发现是：尽管成年神经元是严格有丝分裂后的细胞（不再分裂），但REPOPS后它们竟表达了通常仅存在于增殖细胞G2/M期的基因特征，并伴随有丝分裂的核标志——组蛋白磷酸化、核纤层破裂和染色质凝聚。这些分子和结构变化提示发生了核重编程。通过基因编辑技术，研究团队证明，缺乏细胞周期蛋白Cyclin B（G2/M期转变的关键分子调节因子）的小鼠表现出较少的核重编程和行为变化，从而将Cyclin B确定为神经元刺激触发细胞状态改变的驱动因子。

研究团队进一步探究核重编程如何影响神经元功能。他们使用钙离子流显微成像（神经元活动的代理指标）观察行为小鼠。有趣的是，REPOPS并非简单地打开或关闭神经元活动，而是产生了神经元编码信息方式的模式化转变——空间编码被抑制，而速度相关编码被增强，这种转变持续超过两周。

综合这些分子、核结构和功能发现，研究团队提出，ECT样刺激诱导的去成熟细胞状态代表了一种高度可塑性的“中间状态”——既非正常成熟状态，也非完全未成熟状态——其具体配置可能取决于刺激的强度、频率和条件。支持抑郁症治疗效果的这种可塑性，在癫痫或神经退行性疾病等不同条件下可能反而促进病理过程。

“核重编程——神经元从根本上重塑自身身份的能力——是我们此前未曾考虑过的候选机制，”Miyakawa教授表示，“这些发现为思考神经功能的持久变化如何产生提供了新的细胞框架，并为改进疗法提供了潜在途径。”