p53基因是一种关键的抑癌基因，在多种癌症中该基因常处于失活状态。然而，最新研究发现，p53蛋白的过度活跃反而成为亨廷顿舞蹈症（HD）中脑细胞损伤的关键因素。亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由HTT基因突变导致异常亨廷顿蛋白（mHTT）积聚。研究人员揭示，mHTT能够激活p53蛋白，进而启动一系列下游基因的异常表达，破坏线粒体功能并诱导脑细胞死亡。

在7月7日发表于《Neuron》的研究中，约翰霍普金斯大学医学院的Akira Sawa团队通过培养脑细胞和人类HD患者脑组织分析，证实了p53在HD病理中的核心作用。他们发现，mHTT可选择性地与p53结合，提高其蛋白水平，导致HD患者脑内p53显著增加。进一步实验表明，p53升高会引发其调控的基因过度活跃，造成线粒体功能障碍，并显著促进细胞死亡。

研究还发现，在HD果蝇模型中，删除p53基因可抑制神经元损伤；在HD小鼠模型中，敲除p53能校正行为异常。这些结果揭示了p53在HD中的特殊角色：作为核转录因子，p53调节多种线粒体基因并感知线粒体功能障碍，从而将细胞核异常与线粒体损伤联系起来。此外，研究人员推测p53的干扰可能也参与某些类型的帕金森病和肌萎缩侧索硬化症。讽刺的是，p53在多数癌症中被灭活，而HD患者因p53过度活跃，癌症发生率可能较低。

核心观点：p53的过度活跃是亨廷顿舞蹈症中脑细胞死亡的关键分子机制，靶向p53可能为HD治疗提供新策略。