由新加坡科技研究局（A*STAR）基因组研究所（GIS）领导的一个国际研究团队，开发了一种名为HERRO的人工智能（AI）工具，该工具可以更容易、更具成本效益地生成完整、无间隙的基因组序列。这项发表在《自然-生物技术》杂志上的研究，使用了一种生成式AI模型（类似于GPT，但用于DNA序列），来纠正长读长测序（牛津纳米孔测序技术（ONT））平台中的测序错误。HERRO可将牛津纳米孔测序技术（ONT）的原始读长（R10.4.1）的一致性准确性提高10-100倍（从约95%提高到>99.9%）。这使得能够在不使用成本高昂的短读长测序（Illumina）进行纠错的情况下，组装出完整的、单分子重叠群的基因组。该团队利用HERRO+牛津纳米孔测序技术（ONT）生成了人类（HG002）、细菌（大肠杆菌）和植物（拟南芥）的高质量完整基因组组装。这项技术有望在资源匮乏的环境中，加快对罕见病相关结构变异（SVs）的发现，并促进在常规临床诊疗中开展全基因组测序（WGS）。
基因组测序技术
短读长测序（如Illumina）可产生长度约150-300 bp的读长，碱基准确性高（>99.9%），但无法跨越重复区域（如着丝粒、端粒），或准确检测结构变异（SVs）。长读长测序（如Oxford Nanopore）可产生长度>10,000 bp的读长，能跨越重复区域，但碱基准确性较低（约95%）。长读长测序的错误包括插入、缺失（indels）和错配。为获得高质量的基因组组装，目前标准方法是将长读长测序与成本高昂的短读长测序结合使用，以进行“纠错”。
HERRO（使用递归精炼进行同源错误校正）
HERRO是一个基于BERT（来自Transformer的双向编码器表征）的生成式AI模型，该模型在数百万个真实的牛津纳米孔测序技术（ONT）读长（R10.4.1）及其匹配的完整参考基因组上进行了训练。该模型学习将嘈杂的ONT读长“翻译”成高保真度的序列。HERRO可将ONT原始读长（R10.4.1）的一致性准确性提高10-100倍（从约95%提高到>99.9%）。该模型在台式电脑上运行，每百万个碱基对（Mbp）的处理成本极低（不到1美元）。HERRO可作为牛津纳米孔测序技术（ONT）Basecaller（Dorado）的一个插件。
主要发现
1. 完整基因组组装
HERRO能够在不使用短读长测序（Illumina）进行纠错的情况下，组装出完整的、单分子重叠群的基因组（contig N50 >50 Mbp）。
2. 细菌和植物基因组
HERRO还利用牛津纳米孔测序技术（ONT）数据，实现了细菌（大肠杆菌）和植物（拟南芥）的高质量完整基因组组装。
3. 结构变异（SVs）的发现
通过HERRO+ONT数据，在人类参考基因组中检测出了新的结构变异（SVs），包括插入、缺失和倒位。
临床意义
1. 罕见病诊断
在资源匮乏的环境中，临床医生可利用HERRO+牛津纳米孔测序技术（ONT）对疑似患有罕见遗传病的患者进行全基因组测序（WGS），以检测结构变异（SVs）（例如，DMD基因（杜氏肌营养不良）、SMN1基因（脊髓性肌萎缩症）、HBA1/HBA2基因（α-地中海贫血）中的缺失）。
2. 癌症基因组学
在肿瘤活检样本中，使用HERRO+ONT检测结构变异（SVs）（例如，BCR-ABL1融合基因（慢性髓性白血病）、EML4-ALK融合基因（非小细胞肺癌））。
3. 药物基因组学
使用HERRO+ONT对CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9等药物代谢基因进行分型，以指导精神科药物（抗抑郁药、抗精神病药）和心血管药物（氯吡格雷）的剂量选择。
未来方向
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非人类基因组：将HERRO应用于非人类物种的基因组组装（如野生动物保护、农业）。
2 表观遗传学修饰：扩展HERRO以检测DNA修饰（5-甲基胞嘧啶（5mC）、5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）），这些修饰可以通过牛津纳米孔测序技术（ONT）原始信号进行调用。
3 便携式测序：将HERRO集成到便携式测序设备（如Oxford Nanopore的MinION）中，以用于疫情暴发时的实时基因组监测（如埃博拉病毒、寨卡病毒）。
结论
这项发表在《自然-生物技术》上的研究开发了一种名为HERRO的人工智能（AI）工具，它可以纠正长读长测序（ONT）平台中的测序错误，从而实现高质量、完整的基因组组装。 HERRO可被用于通过牛津纳米孔测序技术（ONT）进行全基因组测序，以诊断罕见病，并促进癌症基因组学的发展。