2025年，欧洲药品管理局批准了两种用于治疗阿尔茨海默病的抗体：仑卡奈单抗（LeqembiTM，渤健）和多奈单抗（Kisunla，礼来公司），两者均基于免疫疗法（利用分子修饰患者的免疫系统）。这些单克隆抗体（mAbs）靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）并促进其清除。然而，这类药物也可能引起淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），其特征是脑水肿（ARIA-E）和脑微出血（ARIA-H）。ARIA是由于Aβ抗体与脑血管壁中的淀粉样蛋白结合，从而引发炎症和血管损伤所致。一项发表在《自然》杂志上的新研究，开发了一种双特异性抗体（mAb3），它同时靶向Aβ（用于清除斑块）和膜攻击复合物（MAC），以抑制补体活化。在阿尔茨海默病小鼠模型中，mAb3可减少Aβ斑块负荷（30-50%），并减轻脑微出血（通过普鲁士蓝染色和磁敏感加权成像（SWI）评估）。作者建议，这种双特异性抗体可用于预防接受抗Aβ免疫疗法（仑卡奈单抗、多奈单抗）的阿尔茨海默病（AD）患者发生ARIA。
阿尔茨海默病（AD）的免疫疗法
仑卡奈单抗（Leqembi）和多奈单抗（Kisunla）是靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的单克隆抗体。它们已被证明可以减缓早期阿尔茨海默病（AD）患者的认知能力下降（通过临床痴呆评定量表（CDR-SB）评估）。然而，这两种药物都可能引起ARIA（淀粉样蛋白相关成像异常）。
淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）
ARIA-E（水肿）以血管源性水肿为特征，在磁共振成像（MRI）上表现为高信号。ARIA-H（出血）以脑微出血为特征，在磁共振成像（MRI）上表现为低信号（磁敏感加权成像（SWI）序列）。ARIA在ApoE4携带者中更为常见。ARIA的病理生理学是由Aβ抗体与脑血管壁中的淀粉样蛋白结合，从而激活经典补体途径所致。
双特异性抗体（mAb3）
mAb3是一种双特异性抗体，同时靶向Aβ和补体蛋白C5。通过抑制补体活化，mAb3可阻止膜攻击复合物（MAC）的形成，从而预防ARIA。
主要发现
1. Aβ斑块减少
在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，mAb3可减少Aβ斑块负荷（30-50%）。
2. 预防脑微出血
在AD小鼠模型中，mAb3可减轻脑微出血（通过普鲁士蓝染色和磁敏感加权成像（SWI）评估）。
临床意义
1. 预防ARIA
对于携带ApoE4等位基因的阿尔茨海默病（AD）患者，在开始使用仑卡奈单抗或多奈单抗治疗时，可考虑同时使用mAb3（双特异性抗体）以预防ARIA。
2. 联合疗法
mAb3可与仑卡奈单抗或多奈单抗联合输注（或作为单一的联合制剂）。
未来方向
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临床试验：在早期AD患者中开展mAb3的I/II期临床试验。
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ApoE4携带者：在ApoE4纯合子（ApoE4/4）患者中测试mAb3。
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其他补体抑制剂：测试其他补体抑制剂（如依库珠单抗（抗C5）、拉武珠单抗（抗C5））预防ARIA的效果。
结论
这项发表在《自然》杂志上的研究开发了一种双特异性抗体（mAb3），它同时靶向Aβ和补体蛋白C5。 在阿尔茨海默病（AD）小鼠模型中，mAb3可减少Aβ斑块负荷，并预防脑微出血。因此，mAb3可用于预防接受抗Aβ免疫疗法（仑卡奈单抗、多奈单抗）的AD患者发生ARIA。