阻断免疫细胞入脑通路：无需清除tau蛋白即可挽救阿尔茨海默病神经元

在阿尔茨海默病及相关神经退行性疾病（统称tau蛋白病）的治疗探索中，如何保护神经元免受死亡一直是核心难题。传统观点将矛头指向异常聚集的tau蛋白缠结，但越来越多的证据表明，tau蛋白本身或许并非神经元死亡的直接元凶，免疫系统对异常蛋白的反应才是导致脑细胞丢失、记忆衰退和功能丧失的关键因素。华盛顿大学医学院（WashU Medicine）的一项新研究为这一假说提供了有力的干预证据：研究人员通过抗体阻断免疫细胞进入大脑的分子通路，在不减少tau蛋白沉积的前提下，显著减轻了小鼠的神经退行性病变。

免疫细胞入侵：tau蛋白病中的隐形推手

目前获批的阿尔茨海默病药物lecanemab和donanemab均以清除淀粉样蛋白（Aβ）为目标，它们虽能延缓认知下降，却未被证明能阻止神经元死亡，对不伴淀粉样蛋白沉积的原发性tau蛋白病更是束手无策。Holtzman实验室此前发表于《Nature》的2023年研究已发现，在tau蛋白异常聚集的小鼠脑内，T细胞会侵入脑组织，并在tau蛋白最密集的区域聚集，参与神经退行性过程。本月早些时候发表于《Nature Neuroscience》的相关研究进一步提示，指挥这些T细胞行动的信号源自脑外的淋巴结。

那么，活化的T细胞究竟是如何找到进入大脑的路径的？研究人员将目光投向趋化因子系统。T细胞依靠趋化因子在体内导航，而Holtzman团队此前的实验已发现，tau蛋白累积小鼠脑内CXCL10信号异常升高，其他研究者也在阿尔茨海默病患者中观察到CXCL10水平升高。活化的T细胞表面带有可识别CXCL10的受体CXCR3，二者的配对关系提示：CXCL10-CXCR3轴可能是引导有害T细胞入脑的关键通路。

为验证这一假设，研究团队（共同资深作者、神经学教授Jason Ulrich，第一作者、博士后Joshua T. Emmerson）利用模拟阿尔茨海默病tau病理的小鼠模型开展实验。结果显示，当小鼠缺失CXCL10或其T细胞表面的受体CXCR3时，T细胞便无法浸润脑组织；即便科学家人为触发炎症以激活免疫反应，这种保护依然存在。

抗体干预：组织保留与记忆改善的双重获益

通路明确后，团队进一步测试了用抗体阻断CXCR3的治疗潜力。研究者选取已出现tau沉积但尚未发生大规模神经元丢失的年轻小鼠，每五天注射一次抗体，持续三个半月。实验终点时，治疗组小鼠脑内T细胞数量约为未治疗组的一半，神经元损伤证据减少，脑组织保留量显著增加——在记忆相关脑区，组织保留量比对照组多出约40%，小鼠在记忆测试中的表现也更好。

尤为关键的是，这些保护效应并未伴随tau缠结的减少：治疗组与对照组小鼠的异常tau蛋白总量相近。这表明，即便致病蛋白沉积依然存在，限制免疫反应本身也足以减轻神经退行性病变。另一个具有药物开发意义的发现是，所用抗体仅抵达大脑边界，并未进入脑组织内部。这意味着有望从脑外靶向免疫活动来保护神经元，从而绕开神经药物研发中最大的障碍之一——血脑屏障，大多数分子难以有效穿越这一屏障。

Holtzman指出，这一策略若被证明安全，将带来双重便利：“你不需要把药物设计成能进入大脑——这非常重要，因为大多数分子难以穿过血脑屏障——而且你也不需要清除tau蛋白就能获得治疗效果。”他同时强调，多发性硬化等自身免疫病的现有T细胞调控药物或可成为研发起点。“tau蛋白病不被视为自身免疫性疾病，因此从未以同样的方式被治疗，但这项研究首次在动物模型中证明，这些疾病对特定的T细胞疗法有反应。”

治疗范式的潜在转向

目前该疗法仅在小鼠中验证，其安全性和有效性仍需更多研究才能进入人体评估。但这项发表于《Neuron》的成果提示了一种治疗范式的转向：与其一味清除异常蛋白，不如同时靶向参与神经元破坏的免疫反应。Holtzman表示，当前tau蛋白病领域尚无真正减少神经退行性变的疗法，“如果我们能证明我们确实在减少脑细胞死亡，那这条通路无疑值得 pursue，以预防这些疾病最具破坏性的后果。”该研究由BrightFocus博士后奖学金、美国国立卫生研究院/国家老龄化研究所（R01AG082328、R01AG085374）、GHR基金会、Carol and Gene Ludwig神经免疫学研究计划等资助。