台湾大学和台大医院的研究团队发现了一种通过重编程T细胞代谢来恢复其抗癌活力的新策略，为癌症免疫治疗提供了全新思路。

背景：T细胞耗竭——免疫治疗的“瓶颈”

免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）已彻底改变癌症治疗，但仍有大量患者对治疗无反应或产生耐药。其中一个关键原因是肿瘤微环境中T细胞耗竭——T细胞因长期暴露于肿瘤抗原而逐渐失去效应功能，最终进入一种功能低下的“耗竭”状态。

核心发现：GOT1——代谢重编程的关键开关

NTU团队发现，谷氨酸-草酰乙酸转氨酶1（GOT1） 是调控T细胞耗竭的关键代谢开关。在持续抗原刺激下，T细胞会上调GOT1的表达，导致其代谢从氧化磷酸化向糖酵解倾斜，伴随线粒体功能障碍和氧化应激积累，最终驱动T细胞走向耗竭。

当研究人员通过基因敲除或药物抑制GOT1时，耗竭T细胞的代谢网络被重编程：氧化磷酸化得以恢复，线粒体膜电位升高，活性氧减少，糖酵解依赖性降低。这种“代谢修复”使T细胞重新获得增殖能力和细胞因子分泌功能，显著增强其抗肿瘤活性。

小鼠模型验证：肿瘤控制与生存期延长

在多种肿瘤小鼠模型中（包括黑色素瘤和结肠癌），GOT1抑制与抗PD-1疗法联合使用，显著增强了T细胞浸润和肿瘤控制效果，延长了动物生存期。研究还发现，肿瘤浸润淋巴细胞中GOT1表达水平与患者对免疫治疗的反应相关，提示GOT1可能作为预测免疫治疗疗效的潜在生物标志物。

机制总结

GOT1的上调是驱动T细胞耗竭的关键代谢开关。其抑制可恢复线粒体功能，减少氧化应激，使T细胞从糖酵解依赖模式重回氧化磷酸化主导的代谢状态，从而恢复其增殖能力和抗肿瘤功能。

研究意义与展望

该研究揭示了“代谢重编程”作为克服T细胞耗竭的新策略，为下一代癌症免疫治疗提供了明确的代谢靶点。研究团队计划进一步探索GOT1抑制剂的安全性，并评估其与现有免疫疗法的联合策略。