今天的《科学-转化医学》杂志发表了一篇由华人免疫学大牛邹伟平、陈列平教授和斯隆凯特琳癌症中心的Wolchok教授共同撰写的综述，系统总结了PD-1信号通路在抗癌领域的最新研究进展。目前最活跃的研究方向包括：利用肿瘤和免疫细胞标志物、基因变异、表观遗传异常以及环境信号（如肠道菌群）来预测PD-1阻断疗法的临床应答；以及通过合理选择PD-1/PD-L1抗体的联合疗法来扩大应答人群并延长应答持续时间。相比之下，针对免疫疗法的动物模型建立方面的研究活动相对较少。
【药源解析】：这几位作者均为免疫学领域的权威专家，而笔者的免疫学知识有限，因此仅能简要复述该文的核心观点，并从终端用户角度解读当前的研究动态。
关于生物标志物，作者认为PD-L1在肿瘤细胞和某些免疫细胞上的表达是预测肿瘤恶性程度及PD-1抗体疗效的可靠指标，但目前的活检取样手段可能无法全面检测PD-L1表达，而新型影像技术有望提供更准确的评估。此外，PD-L1的表达受免疫微环境影响而不稳定，这在一定程度上削弱了其预测价值。肿瘤基因突变负荷也具有一定的预测能力，但高突变率并不一定意味着更高的免疫原性，尽管PD-1抗体疗效最好的黑色素瘤和肺癌通常具有较高的突变率。表观遗传调控的TH-1趋化因子表达水平以及肠道菌群组成也对应答有一定的预测价值。作者提出的所谓“炎症性肿瘤”综合了这些预测因素，大致相当于一个应答指数。
扩大PD-1抗体应答人群的主要策略是联合疗法。抑制调控TH-1趋化因子表达的表观遗传蛋白（如EZH2抑制剂）是一个方向。与过继性T细胞疗法（如体外扩增的肿瘤浸润淋巴细胞和基因改造的T细胞受体）联合也具有理论基础，但作者指出目前尚无直接证据表明针对肿瘤新抗原的T细胞在PD-1抗体治疗中参与了肿瘤清除。解除肿瘤微环境中的其他免疫抑制因素（如调节性T细胞、COX2）以及通过调控TNF通路进一步激活T细胞也是可选方案。此外，肿瘤疫苗、溶瘤病毒、化疗和放疗均可与PD-1抗体联合使用。然而，如何在临床前准确优化和筛选这些联合方案至关重要。
建立足够可靠的临床前筛选模型和预测患者应答的生物标志物是免疫疗法可持续发展的前提。我们为百时美施贵宝在绝大多数人质疑免疫疗法、辉瑞放弃首个CTLA-4抗体tremelimumab的恶劣环境下成功开发Yervoy和Opdivo点赞，但制药工业不应被这些药物的巨大成功所迷惑，而忽视了新药开发的风险。不可否认，我们对免疫疗法的理解已取得长足进步，但PD-1是百年免疫疗法开发中第一个真正成功的例子。如果将此前所有失败的尝试都计算在内，PD-1抗体的开发成本是惊人的。进入临床的免疫疗法需要经过适当的优化和筛选，患者应具备一定的应答标志物，联合疗法需有相对可靠的科学依据。否则，免疫疗法可能成为生物制药投资的一个黑洞。