想抓住罪犯吗？在报纸或电视新闻中展示他的面部照片。想要阻止HIV感染吗？让免疫系统识别并攻击病毒的结构“信号”。美国斯克里普斯研究所（TSRI）的一个研究团队正是通过这种方法设计艾滋病疫苗。该策略的关键在于找到新的方法来稳定称为HIV-1表面抗原的蛋白质，并设计模拟HIV的颗粒，以促使机体产生针对真正病毒的免疫反应。
现在，以该团队为首的两项新研究加速了这些工作。第一项研究描述了一种稳定关键HIV结构的方法，并可能制备出适用于大规模疫苗生产的HIV样颗粒。第二项研究利用这一新见解，设计了新型纳米颗粒作为候选疫苗。这两项研究成果于6月28日发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上。本文通讯作者、TSRI生物学家Jiang Zhu表示：“从工程和设计角度来看，这是一项重大成就。”
稳定HIV病毒蛋白
在第一项研究中，Zhu和研究员Leo Kong（第一作者，现任职于美国国立卫生研究院）基于先前Ward和Wilson实验室的结构研究，调查了称为“亚稳度”的特征。亚稳度描述了HIV包膜糖蛋白（Env）三聚体的紧张状态，类似于一个压缩的弹簧，在病毒进入细胞时发生剧烈构象变化。对于希望明确这一病毒靶标并探究人类免疫系统如何识别病毒的科学家来说，亚稳度带来了挑战。它阻碍了天然免疫应答和疫苗生产。适应性免疫系统需要识别病毒蛋白的功能性稳定版本——即“面部照片”，从而产生抗体并攻击遇到的真实病毒。
不幸的是，由于病毒的亚稳定性（易变形），构建用于疫苗设计的HIV蛋白结构十分困难。TSRI的Ward和Wilson小组此前已确定了其他Env的冷冻电镜和X射线结构；然而，当前的方法能稳定一个HIV毒株的Env，却不一定能稳定另一个毒株的Env，因此难以设计一个Env蛋白库来帮助发现能够对抗多种HIV类型的“广泛中和抗体”。
为了促进疫苗设计，TSRI研究人员希望找到亚稳定性的根本原因。Zhu和Kong假设，改变Env的一个关键区域会改善其整体性能。他们猜测Env上的HR1区域可能与亚稳态有关。Kong说：“HR1基本上类似于一个高度弯曲的树枝，准备好在春天弹直。HR1区域中的这个小弯曲可能是亚稳态的‘零地带’。在大多数已发表的Env结构中，当这一区域发生突变或以天然形式松散包装时，会出现无序结构。基于这些观察，重新布局HR1弯曲可能极大地稳定Env，这似乎是合理的。”
实际上，当科学家们调整HIV的基因序列时，他们能够缩短HR1区域，从而防止其构象转换，并使其余结构保持稳定。Zhu说：“我们弄清了‘为什么HIV是亚稳态的’一个根本原因。”研究人员随后证明，他们稳定的Env三聚体几乎完全模拟了真实HIV三聚体的结构，表明它们在疫苗中可能有用。由于重新布局HR1应能阻止Env发生感染细胞所需的构象变化，这种稳定策略还可能用于开发基于蛋白质或DNA的疫苗。此外，修饰后的三聚体可以高产量和高纯度生产，这对于工业规模的疫苗生产至关重要。最后，由于许多病毒含有亚稳态的Env蛋白（具有HR1样区域），TSRI开发的这种工程方法可能适用于设计针对其他病毒性病原体的疫苗，如流感和埃博拉病毒。
新型候选疫苗
在第二篇论文中，研究人员探索了可以模拟HIV的纳米颗粒设计。纳米颗粒在疫苗设计中并不陌生，它们为对抗人乳头瘤病毒（HPV）、乙肝和戊型肝炎的成功疫苗提供了基础。这些纳米颗粒被称为病毒样颗粒（VLPs），是自然界中其他蛋白质的空心壳。科学家们发现，可以将病毒蛋白添加到壳的外表面，从而制备假病毒。然后，这种“假病毒”能够刺激机体产生抗体，用于对真正病毒的长期防护。
然而，随着Zhu及其同事专注于制备HIV样VLPs，Env三聚体再次提出了挑战。三聚体由三个亚基组成，它们聚合形成皇冠形状。皇冠的顶部是三个亚基聚合的地方。科学家们发现，当疫苗只包含三聚体的一部分时，免疫系统不能产生广泛中和抗体。免疫系统需要看到完整的HIV蛋白（即抗原）才能刺激产生抗体。
为了构建人造病毒，在新研究中，研究人员向纳米颗粒中添加了HIV三聚体，这些三聚体将自己的亚基锁定在一起形成三个簇。当这三个亚基聚集时，研究人员猜测它们可以把HIV抗原集合在一起形成三聚体。本文共同第一作者Linling He说：“我们的想法是将一个三聚体的HIV-1抗原与纳米颗粒亚基‘融合’在一起，所以当亚基‘自组装’时，它们将三个附加的HIV-1抗原聚合在一起。”这是几何学和工程学的一项壮举。Zhu说：“将HIV Env正确地放在纳米颗粒上，同时保持其天然的三聚体形式，这确实很有挑战性，但我们做到了。现在，Env的多个副本展示在纳米颗粒表面，就像真正的病毒一样。”
随后，研究团队测试了不同的纳米颗粒和三聚体版本，以找到最佳组合。六种设计在实验室检测中表现良好，目前正在等待动物模型试验。Wilson说：“我们仍在努力寻找新的候选疫苗，以在人体中引起保护性反应。未来的挑战是了解如何使用这些新候选疫苗诱导保护性的广泛中和抗体反应，并开发适当的方案来引发这种反应。”
今年4月，TSRI的这个研究团队与中国疾病预防控制中心的科学家合作，在《免疫》（Immunity）杂志上描述了一类有效对抗HIV的强大免疫分子中发现的一种前所未见的未成熟（“青少年”）抗体。详情请点击：中国首席防艾专家Cell子刊封面发布艾滋病研究重大成果。