本期《Nature Reviews Drug Discovery》发表了来自基因泰克公司（Genentech, Inc.）Michael J. Townsend 和 Joseph R. Arron 的评论文章。文章指出，候选药物可能因多种原因导致临床开发失败，但生物标记物指导的临床试验能够降低失败风险。无论临床试验成功与否，生物标记物的指导都能帮助我们更好地理解和解释试验结果。作者引用了近期备受关注的一篇总结新药研发成功率的文章，显示生物标记物指导的药物开发成功率是没有生物标记物时的三倍。
作者首先描述了药物失败的四个原因：错误的靶点、错误的分子、错误的结论、错误的病人（wrong target, wrong molecule, wrong outcomes, wrong patients）。错误的靶点容易理解：有些靶点与疾病的关系并不明确，盲目开发很容易导致失败。例如，阿尔茨海默病（AD）药物开发市场巨大，但近年来大量研发项目均以失败告终。对于靶点究竟是β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白还是其他机制，学术界仍存在争论。错误的分子主要指成药性问题：一个分子要成为药物，实际上是药理作用与成药性的平衡，也是物理化学性质与生物化学性质的平衡。药物要达到实际效果，需要穿过层层生物屏障（如胃肠道吸收、血液蛋白结合、肾脏首过代谢等）到达靶标部位；此外，脱靶效应导致的毒性也至关重要。错误的结论是指临床指标的不合理设定导致失败风险，例如哮喘临床试验常以呼吸量测定法作为临床指标，系统性红斑狼疮则采用主观与客观的综合结果作为临床指标。这些指标虽与疾病相关，但不同患者的表现可能不同；分子机制与临床表现之间的发病机制也不清晰。此外，事件驱动的临床指标很难开展对照试验，例如不可能让哮喘发作的患者接受安慰剂对照试验。错误的病人是指临床表现相同的患者，其发病的分子机制可能不同，例如肺癌可能是EGFR突变，也可能是KRAS或ALK突变。因此，找到对应发病分子机制的患者对临床成功至关重要。
接下来，作者描述了生物标记物的分类：预测性生物标记物、药效动力学生物标记物、预后生物标记物和替代性生物标记物（predictive, pharmacodynamic, prognostic, and surrogate biomarkers）。预测性生物标记物可用于提前鉴定对治疗有效的患者，从而精准选择临床试验人群。药效动力学生物标记物结合药代动力学，可确证靶标与疾病的关系，同时指导剂量选择。预后生物标记物与疾病关联性强，但可能距离靶标通路较远；它可监测预后，也可反向选择参与临床试验的患者。替代性生物标记物可作为暂时性或早期概念验证（proof of concept），也可反映给药后的药效动力学变化。
最后，文章总结了这些标志物的临床应用：药效动力学生物标记物可准确告知候选分子是否有效结合了靶标，预测性生物标记物可精准选择患者，从而显著提高药物开发成功率。特别是对于复杂疾病，可能多种信号通路均与疾病发生相关，但难以确定主次；通过评估药物作用后药效生物标记物的变化，可帮助分清主次，甚至发现新的关键靶标通路。对于与毒性或副作用相关的生物标记物，其合理应用也有助于筛选能通过临床试验的药物分子。作者提示，生物标记物可降低但不能消除药物开发的失败。在生物标记物指导下，无论试验成功或失败，我们都能获得更多有用信息（例如失败原因、失败环节、改进方向等）。总之，合理使用生物标记物对药物开发至关重要。