帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，主要影响中老年人，其特征是黑质多巴胺能神经元的进行性丧失，导致运动症状如震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳。根据帕金森病基金会的数据，美国约有100万人受此疾病影响。目前，基因疗法作为一种新兴的治疗策略，在帕金森病等神经系统疾病中展现出潜力。
一项II期临床试验表明，将谷氨酸脱羧酶（GAD）基因通过腺相关病毒载体递送到帕金森病患者的丘脑底核（STN）中，能够改善运动功能。GAD是合成抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的关键酶，其表达可增强STN中的GABA能抑制，从而调节异常的基底节回路活动。然而，介导这种治疗反应的确切机制尚不清楚。
为了阐明这一机制，Martin Niethammer等人分析了接受GAD基因疗法或假手术的帕金森病患者的代谢成像数据。患者在术前以及术后6个月和12个月接受[18F]-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）。结果显示，接受GAD基因疗法的患者产生了一种独特的治疗依赖性多突触脑回路，称为GAD相关模式，该模式反映了从STN到运动皮层区域的新功能连接的形成。相比之下，两组患者均出现了安慰剂相关的代谢网络，即假手术相关模式，但只有基因疗法组患者的临床改善与GAD相关模式显著相关。
这些发现表明，GAD基因疗法通过重组脑功能连接来减轻帕金森病症状，而非仅仅通过局部GABA能抑制。治疗诱导的脑回路变化可作为生物标志物，用于区分真正的治疗反应，并深入理解其内在生物学机制。该研究为基因疗法在帕金森病中的应用提供了新的见解，并支持进一步优化基于回路的治疗策略。
参考资料：
Martin Niethammer et al. Gene therapy reduces Parkinson’s disease symptoms by reorganizing functional brain connectivity. Science Translational Medicine, 28 Nov 2018, DOI: 10.1126/scitranslmed.aau0713.