铁元素是细胞生命活动不可或缺的金属，然而，当其化学活性过高时，这种维持生命的元素便会转变为破坏性力量。过量的游离铁能驱动一系列有害反应，损害DNA、蛋白质和细胞膜，对细胞构成持续的威胁，因此细胞必须不断对其进行严格调控。

近日，怀特海德研究所成员Ankur Jain、前博士后Whitney Henry以及研究生Pushkal Sharma的团队，在《细胞》（Cell）杂志上发表了一项突破性研究，揭示了细胞保护系统中的一个意想不到的组成部分：小分子多胺（polyamines）。他们的研究发现，多胺能够结合铁，并将其维持在非活性状态，直至细胞需要利用这些金属。这一发现不仅解释了细胞内多胺浓度异常高的长期生物学谜团，也揭示了一种此前未知的细胞抗铁毒机制。

这项工作还为对抗铁毒性提供了一种新的防御策略，未来有望为癌症研究提供新思路，例如通过增加铁应激来杀死肿瘤细胞；同时，它也可能为早期帕金森病提供新的线索，因为该疾病中与多胺水平相关的基因突变可能影响神经元。

Jain实验室主要研究RNA，这种分子负责将DNA信息传递给细胞内执行大部分功能的蛋白质。研究人员特别关注RNA如何折叠、错误折叠以及有时在细胞内形成团块。Jain和Sharma最初关注多胺是因为这些分子能与RNA结合并影响其结构。然而，多胺在细胞内的异常高丰度暗示了其可能存在的其他重要作用。多胺是细胞内最丰富的小分子之一，其浓度甚至可与细胞主要能量货币ATP相媲美。

Jain教授，同时也是麻省理工学院（MIT）生物学副教授，指出：“我们早就知道，没有多胺，细胞就会停止生长和分裂。但其最广为人知的功能仅需要细胞实际多胺水平的一小部分。”

为了探究多胺可能存在的其他功能，研究人员采用了一种大规模的遗传筛选方法，能够同时检测整个基因组，而非逐一测试单个基因。他们的目标是识别当多胺浓度改变时变得特别重要的细胞过程。结果显示，一个蛋白质——GPX4——脱颖而出。当多胺水平降低时，细胞的存活变得高度依赖GPX4。GPX4已知能保护细胞免受涉及构成细胞膜的脂肪分子所引起的有害化学反应。研究人员还发现，多胺较少的细胞会产生更多另一种充当“铁海绵”的蛋白质，以矿化形式储存铁。这些线索共同表明，多胺本身可能有助于保持铁的化学稳定性，防止其变得有毒。

为了直接验证这一假设，研究人员开发了一种荧光传感器，能够测量活细胞内化学活性铁的含量。该传感器能根据细胞内活性铁的多少发出荧光，从而可以在显微镜下实时追踪其变化。随后，他们将这种新型铁传感器与之前开发用于测量细胞多胺水平的传感器结合使用。当两者同时使用时，一个清晰的关系浮现：随着多胺浓度的下降，化学活性铁的含量随之增加。这一模式提供了直接证据，表明多胺有助于阻止细胞内危险的铁积累。

这项发现也可能有助于解释为何一些针对多胺的癌症治疗效果不尽如人意。癌细胞通常维持高水平的多胺以支持其快速生长和分裂，因此，旨在降低多胺水平的药物曾被探索作为减缓肿瘤生长的方法。然而，迄今为止，它们的有效性有限。该研究的第一作者Sharma表示：“我们观察到，当多胺水平下降时，细胞会依赖GPX4来保护自身免受铁毒性。这可能意味着，将降低多胺水平的药物与阻断GPX4的药物结合使用，在杀死癌细胞方面可能比单独靶向任何一个通路更有效。”

此外，这些发现可能与帕金森病相关。涉及细胞内多胺转运的基因突变已被证实与一种罕见的早发性帕金森病有关，而帕金森病患者大脑中长期观察到异常高浓度的铁。尽管过量铁是否直接导致帕金森病神经元死亡尚不确定，但多胺能够缓冲活性铁的发现，为这些观察结果提供了一个可能的生物学联系，并为研究人员提供了另一个调查方向。

新开发的荧光铁传感器除了本研究之外，也可能被证明具有广泛用途。因为它允许科学家监测活细胞内的化学活性铁，所以可以支持衰老、癌症和神经退行性疾病等领域的研究。Jain教授总结道：“这项工作有很多有前景的未来方向。思考这些工具和发现如何帮助回答关于疾病通路的问题，并可能设计出更好的疗法，令人兴奋。”