一项由18个机构的34名研究人员合作完成的研究，探讨了裸盖菇素对重度抑郁症（MDD）患者的疗效和安全性。该研究发表于《美国医学会杂志》（JAMA），题为《单剂量裸盖菇素治疗重度抑郁症：随机临床试验》。研究结果显示，单剂量25毫克的裸盖菇素配合心理支持，能够快速、持续地减轻抑郁症状，并改善心理社会功能。

该试验为随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验，于2019年12月至2022年6月在美国11个研究中心进行。共纳入104名被诊断为中度或以上症状严重程度的MDD成人患者。参与者随机接受单剂量25毫克裸盖菇素或100毫克烟酸（作为活性安慰剂对照），并辅以心理支持。在给药后至第43天的多个时间点评估主要和次要结局指标。

结果显示，从基线到第8天以及从基线到第43天，裸盖菇素治疗组在蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）评分上显著降低。MADRS是一项包含10个项目的评估工具，用于评估抑郁症状，包括核心情绪症状如悲伤、紧张、疲倦、悲观思想和自杀念头。此外，从基线到第43天，裸盖菇素治疗还显著降低了希恩残疾量表（SDS）评分，该量表评估工作、社交生活和家庭生活方面的残疾程度。

探索性结局指标包括临床总体印象量表、汉密尔顿焦虑评定量表、生活质量享受和满意度问卷、重度抑郁症症状量表和牛津抑郁问卷（用于评估情绪迟钝）的评分。研究发现，裸盖菇素治疗与这些探索性结局的改善相关，包括整体疾病严重程度降低、自我报告的抑郁和焦虑症状减轻以及生活质量提升。值得注意的是，裸盖菇素治疗未导致情绪迟钝，而情绪迟钝通常是标准抗抑郁药物的常见副作用。

该研究表明，裸盖菇素治疗不仅能减少抑郁症状，还对心理健康的多个方面产生积极影响，包括整体功能、焦虑症状和生活质量的改善。

抗抑郁药的需求未得到满足

目前处方的抗抑郁药物无法使约三分之一的MDD患者症状缓解。即使在有效治疗的患者中，抗抑郁反应也可能需要数月才能显现，且缓解后一年内的平均复发率超过50%。这种不确定的有效率常导致临床医生尝试多种药物以寻求持久反应，但无意中使患者面临新药物的调整期和戒断症状。与其他药物类别相比，大多数抗抑郁药与戒断综合征的报告增加有关，包括头晕、恶心、感觉异常、头痛、焦虑、自杀意念、失眠和抑郁。

为什么是裸盖菇素？

近年来的多项研究表明，裸盖菇素能引起快速且持久的抗抑郁反应，其效果持续时间远超药物在体内的存在时间，且无戒断症状。然而，这些研究多为初步试验，需要更大样本量和更稳健的实验设计来验证。本研究通过随机、多盲设计，将单剂量裸盖菇素与活性安慰剂（烟酸）进行比较，并采用盲法评估者进行结果评估，以检查裸盖菇素在六周内的起效时间、疗效持久性和安全性。研究结果证实了过去的有效性发现，且未报告严重的治疗相关不良事件，为裸盖菇素作为MDD潜在干预措施提供了进一步证据。

什么是裸盖菇素？

裸盖菇素（Psilocybin）又称赛洛西宾，是从所谓“迷幻蘑菇”（magic mushrooms）中提取的天然致幻剂。迷幻蘑菇指200多种含有致幻剂的蘑菇，美洲原住民在宗教仪式中使用其特殊功效已有数千年历史。2019年，美国食品药品监督管理局（FDA）授予裸盖菇素治疗重度抑郁症和药物抵抗性抑郁症的突破性疗法认定。2021年10月发布的2期临床研究结果表明，它能在一天内极大改善抑郁症症状，且效果可持续三个月以上。

裸盖菇素的化学名为4-磷氧基-N,N-二甲基色胺，是一种非选择性5-HT2AR受体激动剂和经典的“迷幻”药物。5-HT2AR受体是神经递质血清素受体的一种，属于G蛋白偶联受体（GPCR）膜蛋白。裸盖菇素在人体内被代谢为“脱磷酸裸盖菇素（psilocin）”（图2），从而发挥抗抑郁作用。

图2 裸盖菇素和脱磷酸裸盖菇素的结构

2020年，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心汪胜团队通过结构解析发现，裸盖菇素与5-HT2AR受体结合后，一方面促使人体大量分泌“快乐分子”，另一方面受脂质调控，激活5-HT2AR受体的下游信号通路，从而产生致幻作用。

裸盖菇素的作用机制

裸盖菇素与传统抗抑郁药对杏仁核的作用机制可能不同。传统抗抑郁药通过降低杏仁核对负面刺激的反应性起作用，而裸盖菇素的作用机制尚未完全阐明。以下是目前研究的几个方向：

3.1 影响脑内谷氨酸代谢

马斯特里赫特大学心理学和神经科学学院的Mason研究团队进行了一项随机、安慰剂对照、双盲、平行分组设计试验，对30名健康受试者给予裸盖菇素（0.17 mg/kg），另30名给予安慰剂。通过超高质子磁共振波谱评估指定脑区的谷氨酸含量，发现裸盖菇素组内侧前额叶皮质中谷氨酸浓度水平较高。因此，部分脑区谷氨酸水平的改变可能是裸盖菇素抗抑郁机制之一。

3.2 减少杏仁核脑血流量

伦敦帝国理工学院精神病学中心的Robin研究团队利用动脉自旋标记技术测量16例难治性抑郁症患者使用裸盖菇素治疗前后脑血流量的变化。结果表明，治疗后所有患者的抑郁症状均有不同程度减轻，同时左侧杏仁核脑血流量显著降低，且与抑郁症状减轻显著相关。因此，左侧杏仁核血流量降低可能是裸盖菇素治疗抑郁症的机制之一。

3.3 改善脑功能连接

伦敦帝国理工学院神经精神药理学中心的Leor团队在一项临床试验中，利用情绪面孔任务测试19例难治性抑郁症患者面对不同面孔刺激时杏仁核的反应。结果显示，患者在接受裸盖菇素25 mg辅以心理治疗后，抑郁症状显著减轻，右侧杏仁核对恐惧和中性面孔刺激的反应显著增加，且杏仁核对刺激反应的改变与抑郁症状改善显著相关。

3.4 增加大脑功能网络连接

伦敦帝国理工学院的Richard团队利用裸盖菇素进行了16例难治性抑郁症患者的开放标签试验和43例MDD患者的双盲随机对照试验。结果显示，裸盖菇素能够通过降低脑网络模块化，增加大脑功能网络连接，从而产生治疗反应。治疗后脑网络模块性的降低是裸盖菇素特有的，而艾司西酞普兰组的网络模块性与基线无变化。裸盖菇素疗法可能通过解放僵化的脑网络并刺激协调灵活的脑功能，起到缓解抑郁症状的作用。