摘要：对于30%的难治性抑郁症（TRD）患者，氯胺酮可在数小时内消除自杀意念和抑郁情绪，但其疗效通常仅持续数天。日本横滨市立大学的研究团队发现，NADPH氧化酶-1（NOX-1）是氯胺酮抗抑郁作用快速消退的关键分子开关。通过抑制NOX-1或使用新型化合物K-4，可在动物模型中将抗抑郁效果延长至两周以上。该研究发表于《分子精神病学》（Molecular Psychiatry），为开发长效抗抑郁疗法提供了新方向。

难治性抑郁症（TRD）影响约30%的重度抑郁症患者，传统抗抑郁药通常需要数周才能起效，而氯胺酮可在数小时内快速缓解症状，但其疗效短暂，单次给药后数天至数周内消失。重复给药虽可维持效果，但面临成本、可及性和长期安全性等挑战。此前，延长氯胺酮疗效的策略均未取得可靠成功，其疗效快速消失的生物学机制也尚不明确。

研究团队聚焦于α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体（AMPAR），该受体介导神经元间的兴奋性传递，并参与氯胺酮的精神作用。他们开发了一种新型AMPAR正变构调节剂——化合物K-4，并在Wistar京都大鼠（一种成熟的TRD动物模型）中测试其效果。结果显示，K-4单次给药后，抗抑郁样作用持续至少两周，远超氯胺酮或其他AMPAR增强药物。

为探究机制，研究人员分析了内侧前额叶皮层（mPFC）的基因表达，发现K-4治疗的大鼠中NADPH氧化酶-1（NOX-1）表达水平显著降低。NOX-1是一种产生活性氧（ROS）的酶，过量ROS会损害细胞并扰乱脑回路功能。进一步实验表明，将氯胺酮与NOX-1抑制剂联用，或通过基因工程选择性降低mPFC中的NOX-1表达，均可显著延长氯胺酮的抗抑郁样作用。

在神经回路水平，K-4和氯胺酮联合NOX-1抑制可减少外侧缰核（LHb）的异常爆发放电——LHb是与负面情绪状态密切相关的大脑“反奖励”中心。同时，这些干预恢复了mPFC中兴奋性和抑制性神经回路的平衡，这是持续抗抑郁作用的关键机制。

研究通讯作者、横滨市立大学医学研究生院生理学系Takuya Takahashi教授表示：“我们的发现揭示了新的分子和回路水平机制，为维持抗抑郁功效提供了潜在策略。”该研究指出了两个未来发展方向：将氯胺酮与NOX-1抑制剂联用以延长临床疗效，以及将K-4或类似AMPAR调节剂开发为新型长效抗抑郁药。

参考文献：Nakajima W, Arisawa T, Jitsuki S, et al. NADPH oxidase-1 suppression prolongs the antidepressant-like effect of Ketamine. Molecular Psychiatry, 2026. DOI:10.1038/s41380-026-03527-1.