一项由南卡罗来纳医科大学（Medical University of South Carolina, MUSC）主导的最新研究揭示，一种名为福莫特罗（formoterol）的常用哮喘药物，有望逆转代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）引起的肝损伤。这项在小鼠模型中取得显著成果并得到人类观察性研究支持的发现，已促使研究人员启动新的临床试验，为全球数亿受MASH困扰的患者带来希望。
MASH是一种严重的肝脏疾病，是导致肝移植的主要原因之一，但目前治疗方案仍然有限。MUSC的研究人员一直在积极探索MASH的新疗法。
这项发表在《npj代谢健康与疾病》（npj Metabolic Health and Disease）杂志上的新研究，将焦点指向了福莫特罗。福莫特罗是一种β2肾上腺素受体激动剂，数十年来一直被广泛用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD），通过扩张气道来缓解症状。
这一突破性的发现始于一次意想不到的“巧合”。研究人员最初在糖尿病肾损伤小鼠模型中测试福莫特罗，旨在评估其是否能减轻糖尿病相关的肾脏损伤。这些于2024年发表在《美国生理学杂志：肾脏生理学》（American Journal of Physiology, Renal Physiology）上的实验，却带来了另一个令人惊喜的结果：接受福莫特罗治疗的小鼠，肝脏中的脂肪堆积也显著减少。
“我们意外地发现，肝脏损伤也得到了逆转，”肾脏病学部门主任兼Arthur Williams肾脏病学捐赠讲席教授Joshua Lipschutz博士表示。他也是这项研究的通讯作者，与Jessica Hartman博士和Don Rockey博士合作完成。来自Lipschutz实验室的博士生Brennan Winkler和Hartman实验室的博士生Kristina Stayer为共同第一作者。
这一意外发现促使研究人员深入探究，相同的β2信号通路是否能影响多个器官的代谢疾病，尤其是肝脏。
为了验证这一假设，研究团队使用了高脂肪饮食诱导的MASH小鼠模型。在后续实验中，福莫特罗治疗被证实能够逆转脂肪性肝病。Lipschutz博士指出：“这实际上在多个不同层面上逆转了病理变化。”
研究人员还深入探究了这种效应背后的生物学机制。他们的发现表明，该药物可能改变细胞生成和利用能量的方式。Lipschutz博士解释说：“看起来福莫特罗通过增加线粒体生物发生来修复损伤。它有点像‘加速’了线粒体，让它们更好地工作。”
除了动物实验，研究团队还回顾了已服用β2受体激动剂治疗呼吸系统疾病的真实世界患者数据。这项回顾性分析发现，服用此类药物的患者，其严重的肝脏相关并发症（包括肝硬化）和全因死亡率均较低。
MASH是脂肪性肝病的晚期形式，脂肪堆积会引发持续性肝损伤。随着时间推移，它可能进展为肝纤维化、肝硬化、肝衰竭，最终需要肝移植。随着肥胖和2型糖尿病在全球范围内的增加，MASH的发病率也在上升，使其成为一个日益严重的公共卫生问题。
Lipschutz博士回忆道：“在我们开始这项研究时，还没有任何药物被批准用于治疗MASH。”尽管目前已有两种疗法——resmetirom和semaglutide——获批用于治疗MASH，但它们仅提供中等程度的益处，并可能引起副作用。
Lipschutz博士强调：“目前所有糖尿病肾病的药物都只能延缓疾病进展，但不能逆转损伤。而这种药物实际上在组织学、超微结构和功能层面都逆转了损伤。”
由于福莫特罗已广泛用于哮喘和COPD治疗，其安全性已得到充分证实。研究人员表示，如果其代谢益处在人体中得到确认，这种药物的开发和测试过程将比全新的疗法更快。
“如果你能将一种已获批且安全使用的药物进行‘老药新用’，那对我们这些医生科学家来说，简直是梦想成真，”他说道。
尽管这项研究主要关注MASH，但Lipschutz博士目前进行的临床试验（NCT07022418）正在招募糖尿病肾病患者。由于超过60%的糖尿病肾病患者也患有MASH，这项试验可能有助于研究人员评估该药物对这两种疾病的疗效，因为它们共享相同的潜在代谢功能障碍，并且都是糖尿病最危险的并发症之一。
“所以，这是一项‘一石二鸟’的研究，”他表示。Lipschutz博士指出，现有的人体回顾性数据支持了进一步的研究。“在这两种情况下，都有人类回顾性数据表明这可能有效。”
然而，在福莫特罗成为MASH或糖尿病肾病的治疗药物之前，仍有一些关键问题需要解答。目前大部分肝脏相关发现来自小鼠研究，而人类数据仅显示关联性，而非直接的因果关系证据。
Lipschutz博士指出：“并非所有在小鼠身上有效的东西，在人类身上也有效。”
研究人员还需要确定代谢疾病最有效的剂量，吸入给药方式是否能充分影响人体肝脏或肾脏，以及任何益处能持续多久。Lipschutz博士提醒：“没有药物是完全安全的。我总是对我的病人说，‘任何足够强大以发挥作用的东西，也可能带来不良影响。’”
正在进行的临床试验旨在解决这些问题。如果结果是积极的，研究人员相信福莫特罗最终可能成为糖尿病肾病和MASH的新治疗选择。
他补充道：“如果你能用一种‘老药新用’的、相对安全且廉价的药物来治疗他们，那将是一件非常好的事情。”
目前，这些发现表明，一种长期使用的哮喘药物可能在代谢疾病治疗方面具有意想不到的潜力，这展示了在一个研究领域中的发现如何能导致另一个领域的突破。