一项发表于《npj Metabolic Health and Disease》的研究揭示，一种用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）的常见药物——福莫特罗（formoterol），可能对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）具有逆转作用。MASH是一种严重的脂肪肝疾病，其特征是肝脏脂肪堆积引发持续性肝损伤，可进展为纤维化、肝硬化、肝衰竭，甚至需要肝移植。随着全球肥胖和2型糖尿病患病率的上升，MASH的发病率也在不断增加，成为日益严重的公共卫生问题。

意外的发现：从肾脏到肝脏

这一发现的起点颇具偶然性。南卡罗来纳医科大学（MUSC）的研究人员最初在糖尿病肾病小鼠模型中测试福莫特罗，以观察其是否能减轻糖尿病相关的肾脏损伤。这些实验的结果于2024年发表在《American Journal of Physiology, Renal Physiology》上，但令团队惊讶的是，接受福莫特罗治疗的小鼠肝脏脂肪堆积也显著减少。“有点出乎意料，我们发现肝脏损伤也得到了逆转，”该研究的通讯作者、MUSC肾脏病学主任Joshua Lipschutz医学博士表示。这一意外发现促使团队深入探究β-2肾上腺素能信号通路是否可能同时影响多个器官的代谢疾病，尤其是肝脏。

为了验证这一假设，研究人员使用了高脂饮食诱导的MASH小鼠模型。在后续实验中，福莫特罗治疗与脂肪肝疾病的逆转密切相关。“这实际上在多个不同水平上逆转了病理变化，”Lipschutz强调。具体而言，福莫特罗在组织学、超微结构和功能水平上均显示出逆转肝损伤的效果，这与现有糖尿病肾病药物仅能延缓疾病进展形成鲜明对比。

机制解析：线粒体生物合成是关键

研究团队进一步探索了福莫特罗发挥作用的生物学机制。他们的发现表明，该药物可能通过改变细胞产生和利用能量的方式来发挥作用。“看起来福莫特罗是通过增加线粒体生物合成来挽救损伤的，”Lipschutz解释道，“它有点像给线粒体‘加速’，让它们工作得更好。”线粒体是细胞的能量工厂，其功能障碍被认为是MASH和糖尿病肾病等多种代谢疾病的核心病理机制之一。福莫特罗作为β-2肾上腺素受体激动剂，通过激活该受体，可能启动了促进线粒体生成和功能改善的信号级联反应，从而减轻脂肪毒性、氧化应激和炎症反应。

除了动物实验，研究团队还回顾性分析了真实世界中因呼吸系统疾病正在使用β-2受体激动剂的患者数据。这项回顾性分析发现，使用这类药物的患者发生严重肝脏相关并发症（包括肝硬化和全因死亡率）的比率较低。虽然这仅是关联性证据，而非直接的因果证明，但它为福莫特罗的潜在代谢益处提供了来自人类数据的支持。

临床前景与挑战：从动物到人类的跨越

目前，针对MASH的治疗选择仍然非常有限。尽管已有两种药物——resmetirom和semaglutide——获批用于治疗，但它们仅能提供中等程度的益处，并可能引起副作用。Lipschutz指出：“所有目前用于糖尿病肾病的药物都只能延缓疾病进展，但不能逆转损伤。而这种药物实际上在组织学、超微结构和功能水平上逆转了损伤。”由于福莫特罗已广泛用于哮喘和COPD，其安全性记录良好。研究人员表示，如果其在人类中的代谢益处得到证实，该药物可以比全新疗法更快地推进开发和测试。“如果你能重新利用一种已经获批且安全使用的药物，那正是我们作为医师科学家的梦想，”Lipschutz说道。

然而，在福莫特罗成为MASH或糖尿病肾病的治疗方法之前，仍有几个关键问题需要解答。目前大多数肝脏发现来自小鼠研究，而人类数据仅显示关联性而非直接因果关系。“并非所有在小鼠中有效的东西在人类中都有效，”Lipschutz谨慎指出。此外，研究人员还需要确定针对代谢疾病的最有效剂量、吸入给药是否能充分作用于人类肝脏或肾脏，以及任何益处的持续时间。目前，Lipschutz团队正在进行一项针对糖尿病肾病患者的临床试验（NCT07022418）。由于超过60%的糖尿病肾病患者同时患有MASH，该试验有望同时评估药物对两种疾病的效果。“所以这是一项‘一石二鸟’的研究，”Lipschutz表示。如果结果积极，研究人员相信福莫特罗最终可能成为糖尿病肾病和MASH的新治疗选择。“如果你能用一种重新利用的、相对安全且廉价的药物治疗它们，那将是一件非常好的事情，”他补充道。